6 Medikamentöse Therapie

6.1 Nicht-opioide Analgetika

6.1.1 Nicht-steroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR)

Mehrere Übersichtsarbeiten belegen die kurzzeitige schmerzlindernde und funktionsverbessernde Wirksamkeit oral applizierter nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR) bei akuten und chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen gegenüber Placebo 12086, 24422, 24573, 24418. Innerhalb der Gruppe der NSAR fanden sich keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit. Zur Wirksamkeit der parenteralen Applikationsform wurde keine Evidenz gefunden, so dass aufgrund von potenziell gefährlichen Nebenwirkungen (z. B. anaphylaktischer Schock) die orale Applikationsform zu bevorzugen ist 12086 (siehe auch Kapitel 6.10 Intravenös, intramuskulär und subkutan verabreichte Medikamente).

Die Autoren der Leitlinie empfehlen eine Tagesdosis von bis zu 1,2 g Ibuprofen, 100 mg Diclofenac oder 750 mg Naproxen nicht zu überschreiten. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis kurzzeitig unter Beachtung und ggf. Prophylaxe der möglichen Nebenwirkungen auf bis 2,4 g Ibuprofen, 150 mg Diclofenac oder 1,25 g Naproxen erhöht werden, aber grundsätzlich gilt, dass NSAR in der niedrigsten effektiven Dosis für die kürzestmögliche Zeit eingesetzt werden.

Ibuprofen, Diclofenac und Naproxen sind in Deutschland in niedriger Dosierung für leichte bis mäßig starke Schmerzen zugelassen und rezeptfrei im Handel erhältlich 25627, 25633, 25621. Höherdosierte Präparate und weitere NSAR sind für rein nicht-spezifische Kreuzschmerzen nicht zugelassen und es kann sich um einen Off-Label-Use (siehe Glossar) handeln.

NSAR verfügen über ein erhebliches Nebenwirkungs- und Interaktionspotenzial, daher ist vor Therapiebeginn eine sorgfältige individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich des angedachten Präparates notwendig. Zu den wichtigsten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Sodbrennen, Magenschmerzen, gastrointestinale Ulcera, Hämatemesis, Melaena), Kopfschmerzen, Schwindel, Verminderung der Harnausscheidung, Ödeme, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz. Kontraindikationen bestehen bei Zustand nach Blutung oder Perforation unter Einnahme von NSAR bzw. anamnestisch bekannten wiederholt aufgetretenen peptischen Ulzera und Blutungen, schwerer Herzinsuffizienz, schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen und Überempfindlichkeit 25627, 25633, 25621.

Die Häufigkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen wird neben dem Einfluss wirkstoffspezifischer Effekte auch von den üblicherweise eingesetzten Dosierungen und der Anwendungsdauer bestimmt 8757. Bei gleichzeitiger Einnahme von NSAR und Paracetamol oder auch niedrigdosierter Acetylsalicylsäure erhöht sich das Risiko gastrointestinaler Blutungen zusätzlich 25960, 25961. Aufgrund des vergleichsweise hohen Risikos gastrointestinaler Störwirkungen und der Gefahr schwerwiegender Hautreaktionen wurde das Anwendungsgebiet für Piroxicam eingeschränkt, so dass Piroxicam nicht mehr für akute Schmerzzustände angezeigt ist 24944.

Zur Prävention von oberen gastrointestinalen Blutungen wird bei vorliegenden Risikofaktoren begleitend zur Behandlung mit NSAR ein Protonenpumpenhemmer empfohlen. Eine präventive Maßnahme zur Vermeidung von unteren gastrointestinalen Blutungen ist nicht bekannt.

NSAR erhöhen auch das kardiovaskuläre Risiko, das heißt, dass die Häufigkeit von Myokardinfarkten und Schlaganfällen abhängig von Dosis und Applikationsdauer leicht ansteigt, bei insgesamt jedoch positiver Nutzen-Risiko-Bilanz 8757. Zusätzlich hemmen Ibuprofen und einige weitere NSAR die antithrombotische Wirkung von Acetylsalicylsäure 8757. Diclofenac-haltige Arzneimittel (systemische Darreichungsform) und Aceclofenac haben ein erhöhtes Risikos für arterielle thrombotische Ereignisse, vergleichbar mit selektiven COX-2-Hemmern 24951, 24952. Sie sind kontraindiziert bei Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz (NYHA, Stadien II-IV), ischämischer Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung 24951, 24952.

6.1.2 COX-2-Hemmer

Mehrere Übersichtsarbeiten von RCT weisen eine Überlegenheit in der Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung bei akuten und chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen für COX-2-Hemmer im Vergleich mit Placebo nach. Im Vergleich mit anderen NSAR konnten keine Unterschiede in der Wirksamkeit nachgewiesen werden. Bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen bestand lediglich eine Tendenz zu weniger Nebenwirkungen bei Einnahme von COX-2-Hemmern 12086, 24422, 24573.

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen der COX-2-Hemmer gehört das erhöhte Herzinfarktrisiko. Coxibe sind daher nach Empfehlungen der EMA kontraindiziert bei koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, schwerer Herzinsuffizienz und peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abschätzung ist auch bei Vorliegen von Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) erforderlich 8750.

Zugelassen sind COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib, Etoricoxib) in Deutschland vor allem zur symptomatischen Behandlung von aktivierten Arthrosen und der rheumatoiden Arthritis 25625, 25619. Die Behandlung von Kreuzschmerzen mit COX-2-Hemmern ist mit Ausnahme der Indikation der Spondylitis ankylosans (Etoricoxib) nicht als Anwendungsgebiet zugelassen. Daher unterliegt die Verschreibung den Off-Label-Use Kriterien (siehe Glossar) und die Autoren der Leitlinie empfehlen die niedrigste effektive Dosis für die kürzestmögliche Zeit.

6.1.3 Metamizol

Zugelassen ist der Wirkstoff Metamizol für die Behandlung akuter und chronischer starker Schmerzen, wenn andere Analgetika kontraindiziert sind 25630. Übersichtsarbeiten zur Wirksamkeit von Metamizol bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen wurden in der systematischen Recherche nicht gefunden.

Metamizol stellt im Einzelfall in der Behandlung nicht-spezifischer Kreuzschmerzen bei Vorliegen von Kontraindikationen bzw. Unverträglichkeit gegenüber anderen Nicht-Opioid Analgetika eine alternative Therapieoption dar. Das betrifft Patienten, für die die Gabe von NSAR aufgrund der Gefahr von nephrologischen, gastrointestinalen oder kardialen Nebenwirkungen nicht möglich ist. Auch für geriatrische Patienten findet sich eine entsprechende Empfehlung in der PRISCUS- sowie auch der FORTA-Liste 25540, 25536. Bei Patienten mit indizierter Dauertherapie mit Acetylsalicylsäure zur Thrombozytenaggregationshemmung ist zu berücksichtigen, dass für Metamizol eine Interaktion mit Acetylsalicylsäure und eine Abnahme der Thrombozytenaggregation beobachtet wurde 25530, 25531. Als Vorsichtsmaßnahme empfehlen die Leitlinienautoren ein Zeitfenster von drei Stunden zwischen der Einnahme.

Neben der strengen Indikationsstellung sind auch die unerwünschten Wirkungen zu beachten, wie die in seltenen Fällen auftretenden Leukopenien, Hypotonien und allergischen Reaktionen 25630. Zu den sehr seltenen aber schwerwiegenden Nebenwirkungen zählt die Agranulozytose. Die AkdÄ empfiehlt daher die Anwendung nur im Rahmen der oben genannten Zulassung und nach ausführlicher Aufklärung des Patienten insbesondere über Symptome der Agranulozystose wie Fieber, Halsschmerzen, enorale Schleimhautläsionen sowie bei Verdacht und bei längerer Einnahme das Durchführen von Blutbildkontrollen 25534.

6.1.4 Paracetamol

In einer 2015 veröffentlichten Übersichtsarbeit zur Effektivität und Sicherheit von Paracetamol bei Kreuzschmerzen wurden zwei neue qualitativ hochwertige RCT (insgesamt 1 962 Patienten) betrachtet. Es konnte durch die Einnahme von Paracetamol keine Verbesserung der Schmerzsymptomatik (WMD 1,4 (95% KI -1,3; 4,1)) oder der Funktionsfähigkeit (WMD -1,9 (95% KI -4,8; 1,0)) bei Patienten mit akuten oder chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen verglichen mit Placebo nachgewiesen werden. Im Auftreten von unerwünschten Ereignissen fanden sich zwischen den beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Auffällig war jedoch, dass die Paracetamoleinnahme bei signifikant mehr Patienten zu abnormen Leberwerten (RR 3,8 (95% KI 1,9; 7,4)) führte, wobei die klinische Relevanz unklar bleibt 24234.

Nach einem älteren Cochrane Review aus dem Jahr 2008 besteht, basierend auf 65 Studien, moderate Evidenz für eine vergleichbare Wirksamkeit von Paracetamol gegenüber NSAR bei akuten Kreuzschmerzen. Diese Aussage wird dadurch eingeschränkt, dass in den Studien nicht auf Nichtunterlegenheit von Paracetamol geprüft und somit auf die Wirksamkeit von Paracetamol nur indirekt geschlossen wurde 12086.

Paracetamol ist in Deutschland für leichte bis mäßig starke Schmerzen und Fieber zugelassen und im Handel rezeptfrei verfügbar. In therapeutischer Normdosierung ist Paracetamol im Vergleich zu NSAR nebenwirkungsarm. Zu den seltenen und sehr selten auftretenden Nebenwirkungen gehören Leberwerterhöhungen und Blutbildveränderungen, Analgetika-Asthma und Überempfindlichkeitsreaktionen 25635. Bei bekannter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion ist die Dosis bzw. das Dosisintervall anzupassen.

Aufgrund der geänderten Evidenzlage haben die Autoren der Leitlinie den Empfehlungsgrad für Paracetamol abgeschwächt. In Einzelfällen kann jedoch ein Therapieversuch bei akuten Schmerzen zur Unterstützung aktivierender Maßnahmen und zur Behandlung einer kurzen Exazerbation chronischer Kreuzschmerzen nach Abwägen des zu erwartenden Nutzens und der möglichen Risiken unternommen werden. Zu beachten ist dabei, dass die Einnahme nur für eine kurze Zeit und in möglichst niedriger Dosis erfolgt. Die Autoren der Leitlinie empfehlen eine Tageshöchstdosis von 3 g, um eine eventuelle Überdosierung und Intoxikation zu vermeiden.

6.1.5 Flupirtin

Ältere Studien konnten keinen Wirksamkeitsvorteil für Flupirtin im Vergleich mit Placebo oder Tramadol erbringen 8303, 17861. Auch eine weitere, im Jahr 2012 veröffentlichte, randomisierte Studie (363 Patienten) zum Vergleich von Flupirtin (400 mg) mit Tramadol (200 mg) und Placebo über vier Wochen bei Patienten mit chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen konnte keine Überlegenheit nachweisen. Hierbei war Flupirtin gleich wirksam wie Tramadol, aber Tramadol nicht besser als Placebo 24709. Dem unzureichend belegten Nutzen stehen potentielle Risiken gegenüber, vor allem erhöhte Leberwerte bis hin zum Leberversagen sowie eine mögliche Abhängigkeit 24961, 24962, 24946.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) leitete 2013 daher ein Risikobewertungsverfahren ein, das in der Folge im Juli 2013 Einschränkungen der Anwendung empfahl 24963. Gewarnt wird vor einem asymptomatischen Anstieg der Leberenzyme bis hin zu Leberversagen. Zudem wird darauf hingewiesen, dass der Nachweis einer Wirksamkeit bei chronischen Schmerzen unzureichend sei. Flupirtin darf nur bei akuten Schmerzen und nur bei Kontraindikation anderer Analgetika (z. B. NSAR, schwache Opioide) für maximal zwei Wochen mit wöchentlicher Leberwertkontrolle eingesetzt werden 24953. Es ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, zusätzlicher Einnahme von Medikamenten, die die Leber schädigen können oder Alkoholmissbrauch.

Neuere Publikationen aus den Jahren 2013 und 2014 zur Sicherheit und Verträglichkeit von Flupirtin gehen nicht über Erfahrungsberichte und Fallpräsentationen oder retrospektive Analysen ohne systematische Leberwertbestimmungen hinaus 24947, 24949, 24948. Douros et al. berichten 2014 von drei Patienten, bei denen ein akutes Leberversagen bereits nach einer kürzeren Behandlungszeit als zwei Wochen auftrat 24949. Es ist davon auszugehen, dass es sich bei Flupirtin um eine idiosynkratische Hepatotoxizität handelt, die nicht oder nur eingeschränkt von der Dauer der Medikamentengabe und der Höhe der Dosierung abhängig ist.

6.2 Kombinationspräparate

In der systematischen Literaturrecherche wurden keine neueren Übersichtsarbeiten gefunden, die die Wirksamkeit von Kombinationspräparaten zur Behandlung von nicht-spezifischen Kreuzschmerzen untersuchten. Zwei ältere RCT von mangelhafter Qualität wiesen keinen signifikanten Unterschied zwischen Kombinationspräparaten aus Paracetamol und Kodein und anderen Analgetika (Ketorolac, Diflunisal) bei akuten nicht-spezifischen Kreuzschmerzen nach 14734, 8419.

6.3 Opioid-Analgetika

Die Datenlage zur Wirksamkeit von Opioiden bei akuten Kreuzschmerzen ist unzureichend, systematische Übersichtsarbeiten wurden nicht gefunden. Die systematisch recherchierten RCT zeigten keinen sicheren Wirksamkeitsvorteil gegenüber Placebo und waren von mäßiger methodischer Qualität 24770, 24771, 24772, 24773, 24776. Zwar konnte eine Wirksamkeit von Opioiden gezeigt werden, aber keine Überlegenheit im Vergleich mit Paracetamol oder NSAR bzw. zusätzlich zu NSAR festgestellt werden 24772, 24773. Eine weitere Studie verglich Oxycodon mit Tapentadol und kam zu dem Ergebnis, dass beide Opioide gleich effektiv wirken, jedoch das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Obstipation) bei Oxycodon signifikant häufiger war 24771. Dennoch sehen die Autoren der Leitlinie im Sinne einer angemessenen Schmerzbehandlung eine Rolle von Opioiden bei akuten Kreuzschmerzen, einerseits im Sinne einer Steigerung der Analgesie durch Kombination auf verschieden wirkender Medikamente, andererseits als Alternative beim Vorliegen von Kontraindikationen. Die entsprechenden Empfehlungen können sich daher nur auf allgemeine klinische Erfahrungen der Behandlung akuter Schmerzen sowie indirekt auf Daten zur Wirksamkeit bei chronischen Schmerzen beziehen.

Zur Behandlung von chronischen Kreuzschmerzen konnten mehrere Übersichtsarbeiten 24422, 24218, 24366, 25526 identifiziert werden. Zusammenfassend führte die Anwendung von Opioiden (schwache und starke, oral und transdermal) während einer kurz- bis mittelfristigen Einnahmedauer (vier bis 26 Wochen) zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Schmerzen sowie geringen Zunahme der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich mit Placebo. Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen waren in den Opioidgruppen statistisch signifikant häufiger als in den Placebogruppen 24366, 18888. Für die Langzeitbehandlung bei chronischen Kreuzschmerzen mit Opioiden liegen nur Daten aus offenen Langzeitbeobachtungen von Anschlussstudien an RCTs vor 25260. Aus diesen Daten ergibt sich zumindest ein Hinweis auf einen längerfristigen analgestischen Effekt bei ca. 25% der initial in die Studie aufgenommenen Patienten.

Zu den in Deutschland zugelassenen Opioiden zählen in alphabetischer Reihenfolge Buprenorphin, Fentanyl, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Tapentadol, Tilidin, sowie Tramadol. Auf diese Opioide bezieht sich auch die Leitlinie zur Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht-tumorbedingten Schmerzen (LONTS), eine Unterscheidung zwischen schwachen und starken Opioiden wird in dieser Leitlinie nicht vorgenommen. LONTS beschreibt genauer die möglichen Indikationen, Kontraindikationen und die Praxis der Opioidtherapie 24966. Mit Ausnahme transdermaler Systeme (mit Fentanyl oder Buprenorphin) sind diese Substanzen auch für die Behandlung akuter Kreuzschmerzen geeignet. Der Einsatz schnellwirksamer Fentanyle ist auf die Behandlung chronischer tumorbedingter Schmerzen beschränkt, sowohl für akute als auch chronische Kreuzschmerzen ergibt sich keinerlei Indikation.

Opioidanalgetika kommen zur kurzzeitigen Behandlung (bis zwölf Wochen) von chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen in Betracht, wenn Kontraindikationen gegen nicht-opioide Analgetika vorliegen bzw. diese nicht ansprechen. Für Patienten mit einem guten Effekt (Wirkung bei geringen Nebenwirkungen), den sogenannten Respondern, kann diese Therapie auch über einen Zeitraum von zwölf Wochen hinaus fortgesetzt werden. Tabelle 9 fasst die Empfehlungen aus LONTS zur Durchführung einer längerfristigen Opioidtherapie zusammen.

Aufgrund der schlechten Steuerbarkeit der Dosierung transdermaler Opioide ist eine orale Applikationsform vorzuziehen. Bei der Anwendung von transdermalen Systemen kann der Eintritt der Spitzenkonzentrationen erheblich variieren. Nach Entfernung des Pflasters ist für weitere ein bis zwei Tage mit einer Wirkung zu rechnen. Dieser Wirkungsüberhang kann Überdosierungen zur Folge haben 18883. Für eine kurzfristige Schmerzlinderung scheinen transdermale Anwendungen nicht geeignet.

Bei grundsätzlicher Beachtung der Hinweise zur Durchführung einer Therapie mit oralen Opioiden sind vital bedrohliche akute Nebenwirkungen wie eine Atemdepression sehr selten und die Ausnahme. Klinisch relevante Nebenwirkungen sind unter anderem Müdigkeit, Übelkeit, Mundtrockenheit und Verstopfung, seltener auch Erbrechen, Schwindel, Schwitzen, Miosis, Stimmungsveränderungen, Kopfschmerzen, Sturzneigung bei älteren Menschen, Einschränkung der emotionalen Schwingungsfähigkeit, Verlust des sexuellen Verlangens, Auswirkungen auf die Hypophysen-Gonaden Achse, Risiken einer physischen Abhängigkeit und die Entwicklung einer Abhängigkeitserkrankung sowie verringerte kognitive Leistungsfähigkeit 25632. Wegen der mutagenen Eigenschaften von Morphin sollte dieser Wirkstoff Männern und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn eine wirksame Verhütung sichergestellt ist. Wichtige Arzneimittelinteraktionen, wie potentiell lebensbedrohliche Atemdepression bei gleichzeitiger Gabe von Benzodiazepinen, sind zu beachten. Für die Behandlung häufiger Nebenwirkungen (Obstipation, Übelkeit, Erbrechen) liegen LONTS-Praxiswerkzeuge vor, ebenso Hinweise zur Fahrtüchtigkeit, die insbesondere in der Einstellungsphase und bei Dosisanpassungen beeinträchtigt ist 24966. Die Autoren der Leitlinie empfehlen die Langzeitbehandlung mit Opioiden nur eingebettet in ein therapeutisches Gesamtkonzept. Dies schließt neben nicht-medikamentösen aktivierenden und edukativen Maßnahmen (siehe Kapitel 5 Nicht-medikamentöse Therapie) auch die Einbindung von schmerztherapeutisch erfahrenen Fachleuten mit ein, insbesondere bei bestehenden Unsicherheiten bezüglich der Indikationsstellung oder wenn bei der bisherigen Therapie eine erhebliche funktionelle Beeinträchtigung der Erkrankten fortbesteht oder neu eingetreten ist. Die Zusammenarbeit von Hausärzten/Orthopäden und Schmerztherapeuten ermöglicht eine Therapieoptimierung für den Patienten und die Klärung von möglichen Problemen bei der Verordnung von Opioiden (Suchtanamnese, kognitive Beeinträchtigungen, Multimedikation, Unzuverlässigkeit, auch im Hinblick auf das unmittelbare Umfeld) (siehe Kapitel 4 Therapieplanung und Versorgungskoordination).

Tabelle 9: Hinweise zur Durchführung einer Therapie mit Opioiden

6.4 Zentrale Muskelrelaxanzien

In der 2015 durchgeführten Literaturrecherche konnten keine neueren Übersichtsarbeiten zur Wirksamkeit von Muskelrelaxanzien bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen identifiziert werden. Ein Cochrane Review von RCT oder doppeltblind kontrollierten Studien belegt die kurzzeitige Wirksamkeit von zentralen Muskelrelaxanzien bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen gegenüber Placebo. Die Kombination von Tizanidin mit nicht-opioiden Analgetika (zwei Studien, 469 Patienten) erzielte bezüglich der Schmerzreduktion (RR 0,64 (95% KI 0,37; 1,09)) keine signifikanten Effekte gegenüber den nicht-opioiden Analgetika allein. Auffällig war das signifikant häufigere Auftreten von gastrointestinalen und zentralnervösen Nebenwirkungen in den Interventionsgruppen (RR 1,50 (95% KI 1,14; 1,98)). Unter Kombinationstherapie mit NSAR waren zentralnervöse Nebenwirkungen (RR 2,77 (95% KI 1,18; 6,46)) signifikant häufiger 9303.

Neben den gastrointestinalen (Beeinträchtigung der Leberfunktion, gastrointestinale Komplikationen) und den zentralnervösen (Benommenheit, Sedierung, Beeinträchtigung der Fahrtauglichkeit) Nebenwirkungen treten unter Therapie mit Muskelrelaxanzien auch allergische Reaktionen auf 25631, 25634, 25617, 25639. Hemmstoffe des Cytochrom P450 1A2 können eine Erhöhung der Serumkonzentration des Clonidin-ähnlichen Tizanidins bewirken und zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Mundtrockenheit, Benommenheit, Müdigkeit und Schwindel führen. Insbesondere bei Benzodiazepinen kommt die Gefahr der Abhängigkeit hinzu 18887. Nach dem Auftreten von seltenen aber schwerwiegenden Hautreaktionen unter Einnahme von Tetrazepam ordnete das BfArM 2013 das Ruhen der Zulassung an 24956. Ebenfalls aufgrund von schweren Überempfindlichkeits- und Hautreaktionen wurde die Indikation für Tolperison-haltige Produkte auf die symptomatische Behandlung von Spastizität nach einem Schlaganfall eingeschränkt 24957.

Für die Schmerztherapie in Deutschland zugelassen sind zentrale Muskelrelaxanzien (Methocarbamol, Orphenadrin, Tizanidin, Pridinolmesilat) mit zentral dämpfender Wirkung, welche über die Senkung des Muskeltonus die Skelettmuskulatur zum Entspannen bringen 25631, 25634, 25631, 25639). Zusätzlich liegt für Diazepam 5 mg eine Zulassung zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Muskelspannung (erhöhtem Muskeltonus) vor 25617.

Aufgrund des ausgeprägten Nebenwirkungsprofils der Muskelrelaxanzien raten die Leitlinienautoren jedoch von der Anwendung bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen ab. Allenfalls bei unzureichender Besserung der akuten Kreuzschmerzsymptomatik durch andere empfohlene medikamentöse und nicht-medikamentöse Maßnahmen ist gegebenenfalls eine zeitlich befristete (nicht länger als zwei Wochen fortlaufende) Verschreibung in Betracht zu ziehen.

6.5 Antidepressiva

Im Rahmen der systematischen Recherche 2015 konnten keine Übersichtsarbeiten identifiziert werden, die die Wirksamkeit von Antidepressiva zur Behandlung akuter nicht-spezifischer Kreuzschmerzen untersucht haben.

Die Evidenzlage bezüglich der Anwendung von Antidepressiva bei chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen ist uneinheitlich. Ältere Übersichtsarbeiten liefern Hinweise, dass NSMRI (nichtselektive Monoamin-Rückaufnahme-Inhibitoren, früher trizyklische Antidepressiva – TZA) bei chronischen Kreuzschmerzen zu einer geringen Schmerzreduktion führen könnten 4721, 4725, 4722. Ein 2008 veröffentlichter Cochrane Review von RCT zeigte jedoch, dass die Anwendung von Antidepressiva im Hinblick auf Schmerzlinderung (sechs Studien, 376 Patienten (SMD -0,04 (95% KI -0,25; 0,17))), Besserung der Funktionsfähigkeit (zwei Studien, 132 Patienten (SMD -0,06 (95% KI -0,40; 0,29))) und Depression (zwei Studien, 132 Patienten (SMD 0,06 (95% KI -0,29; 0,40))) nicht effektiver war als Placebo 12085. Die Anwendung von NSMRI führte im Vergleich mit Placebo nicht zu einer Schmerzlinderung (drei Studien, 148 Patienten (SMD -0,10 (95% KI -0,51; 0,31))), das Gleiche galt für SSRI (drei Studien, 199 Patienten (SMD 0,11 (95% KI -0,17; 0,39))) 12085. Diese Ergebnisse werden von einer weiteren Übersichtsarbeit von RCT aus dem Jahr 2011 gestützt 24573. Eine herstellerfinanzierte Übersichtsarbeit untersuchte den Effekt von Duloxetin (SSNRI) auf die Schmerzintensität bei chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen. Es wurde ein geringer positiver Effekt von Duloxetin auf die Schmerzintensität (drei Studien, 1 073 Patienten (SMD -0,24 (95% KI -0,55; 0,00)) verglichen mit Placebo nachgewiesen 24444. Bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen konnten in den Analysen keine Unterschiede zwischen den Antidepressiva und Placebo gefunden werden 24573, 24422.

In Deutschland sind für die langfristige Behandlung chronischer Schmerzen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes mehrere NSMRI (Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin und Trimipramin) zugelassen 25620, 25628, 25641. Duloxetin aus der Gruppe der SSNRI (Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer) ist zur Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie bei Erwachsenen zugelassen 25624). Die Anwendung bei chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen unterliegt den Off-Label-Use-Kriterien (siehe Glossar).

In individuellen Fällen stellen Antidepressiva im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes, insbesondere bei Vorliegen von komorbider Depression oder Schlafstörung, eine Option zur Erweiterung des Therapiespektrums dar. Dabei sind die unerwünschten Wirkungen und Kontraindikationen der jeweiligen Substanzgruppe zu beachten. Eine weitergehende ausführliche Übersicht über die Anwendung von Antidepressiva bietet die Nationale VersorgungsLeitlinie/S3-Leitlinie Unipolare Depression 25969.

6.6 Antiepileptische Medikamente

Im Rahmen der Behandlung von nicht-spezifischen Kreuzschmerzen stellt sich die Frage nach der Häufigkeit des Auftretens einer neuropathischen Schmerzkomponente. Eine Übersichtsarbeit schloss vier Studien zu dieser Fragestellung ein. Insgesamt wurde für chronische nicht-spezifische Kreuzschmerzen eine Prävalenz von 36,6% für das Vorhandensein von neuropathischen Schmerzen, bzw. neuropathischen Schmerzcharakteristika errechnet, allerdings variierten die in den Einzelstudien erhobenen Prävalenzen stark abhängig vom verwendeten Erhebungsinstrument (Fragebogen) 24431. Daten zu neuropathischen Schmerzen im Sinne der engeren Definition der NeuPSIG-Fachgruppe (siehe Glossar) wurden in der Recherche nicht gefunden.

Aus der Literatur lässt sich zurzeit kein sicherer Wirksamkeitsnachweis von Antiepileptika bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen mit neuropathischer Schmerzkomponente ableiten.

In der Recherche wurden zwei Übersichtsarbeiten identifiziert, die anhand von vier RCT die Wirkung von Gabapentin und Topiramat bei chronischen Kreuzschmerzen mit radikulärer Symptomatik untersucht haben 24422, 11236. Verglichen mit Placebo ergaben sich geringe Hinweise für eine bessere Wirksamkeit von Gabapentin bezüglich der Schmerzintensität (zwei Studien, 130 Patienten). Eine Studie (41 Patienten) mit Topiramat und Diphenhydramin zeigte einen geringen schmerzlindernden Effekt, aber keine Verbesserung der Funktionsfähigkeit. Die zweite Studie (96 Patienten) verglich die Wirksamkeit von Topiramat mit Placebo. Bezüglich der Schmerzlinderung und der Verbesserung der Lebensqualität konnte ein geringer positiver Effekt nachgewiesen werden, jedoch war die Rate an Nebenwirkungen (Sedierung, Diarrhoe) in der Interventionsgruppe höher.

Antiepileptika stellen nach Einschätzung der Leitlinienautoren nur im Einzelfall bei chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen und vorliegender neuropathischer Schmerzkomponente im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes eine zusätzliche Therapieoption dar. Dabei sind die unerwünschten Wirkungen (z. B. Ermüdung, Fieber sowie Somnolenz, Schwindelgefühl oder Ataxie) und Kontraindikationen der jeweiligen Substanzen zu beachten. In Deutschland sind Gabapentin, Pregabalin, Carbamazepin und Topiramat zur Anwendung bei rein nicht-spezifischen Kreuzschmerzen nicht zugelassen 25626, 25636, 25618, 25640, somit unterliegt die Verschreibung der Antiepileptika den Kriterien des Off-label-Use (siehe Glossar).

6.7 Uridinmonophosphat (UMP)

Für die Anwendung von Kombinationspräparaten, die Uridinmonophosphat, Vitamin B12 und Folsäure (z. B. Keltican® forte) enthalten, wurde für die Behandlung nicht-spezifischer Kreuzschmerzen kein positiver Wirksamkeitsnachweis gefunden. In der Recherche nach randomisierten kontrollierten Studien konnten keine Studien zur Anwendung dieser Kombination bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen identifiziert werden. Uridinmonophosphat und Vitaminpräparate sind nicht im Leistungsumfang der GKV enthalten.

6.8 Orale Phytotherapeutika

6.8.1 Weidenrinde (Salix alba)

Ein 2014 veröffentlichter Cochrane Review identifizierte drei RCT, die die Wirksamkeit von oraler Weidenrinde untersuchten. Demzufolge reduzierte die tägliche Dosis von 240 mg Weidenrinde (zwei Studien, 261 Patienten) die Schmerzintensität bei kurzzeitiger Exazerbation von chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen besser als Placebo (Qualität der Evidenz moderat). Eine weitere Studie verglich die Einnahme von 240 mg Weidenrinde mit 12,5 mg Rofecoxib. Es bestand kein signifikanter Unterschied in der Effektivität (Qualität der Evidenz sehr gering) 24210.

Weidenrinde ist von der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA zum allgemein medizinisch anerkannten Gebrauch aufgrund vorliegender Untersuchungen zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit (well-established use – siehe Glossar) zur kurzzeitigen Linderung von Kreuzschmerzen zugelassen 24782. Zu den bekannten Nebenwirkungen gehören allergische Reaktionen und gastrointestinale Symptome, weiterhin kann es möglicherweise zu einer Wirkungsverstärkung von Antikoagulanzien (z. B. Cumarin-Derivate) kommen. Kontraindiziert ist Weidenrinde bei Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder NSAR, peptischen Ulzera, Asthma, Glukose-6-Phosphatdehydrogenasemangel sowie in der Schwangerschaft.

Unter Beachtung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen (ähnlich denen der NSAR) kann im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes, insbesondere bei der Exazerbation von chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen ein Therapieversuch mit Weidenrinde unternommen werden. Weidenrinde ist nicht im Leistungsumfang der GKV enthalten.

6.8.2 Teufelskralle (Harpagophytum procumbens)

Im oben genannten Cochrane Review von 2014 wurden ebenfalls drei RCT zur Anwendung von Teufelskralle bei chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen eingeschlossen. Eine tägliche Dosis von 50 oder 100 mg Teufelskralle reduzierte kurzzeitig signifikant die Schmerzintensität (2 Studien, insgesamt 315 Patienten) (Qualität der Evidenz gering). Ebenso erfolgte der Vergleich von 60 mg Teufelskralle mit 12,5 mg Rofecoxib ohne signifikanten Unterschied in der Effektivität oder Nebenwirkungsrate (1 Studie, 88 Patienten) (Qualität der Evidenz sehr gering) 24210.

Bei der Europäischen Zulassungsbehörde EMA ist Teufelskralle als traditionelles Arzneimittel aufgrund vorliegender Untersuchungen zur Unbedenklichkeit und langjähriger Tradition, aber ohne Nachweis der Wirksamkeit (traditional use – siehe Glossar) zur kurzeitigen Anwendung bei geringfügigen Gelenkschmerzen und Verdauungsbeschwerden registriert. Eine Registrierung oder Zulassung für die Indikation Kreuzschmerzen liegt nicht vor. Bekannte unerwünschte Wirkungen sind gastrointestinale Symptome, Kopfschmerzen, Schwindel und allergische Hautreaktionen 24781.

Aufgrund des geringeren Evidenzgrades zur Anwendung von Teufelskralle bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen im Vergleich zu Weidenrinde und der fehlenden Registrierung empfehlen die Leitlinienautoren einen Therapieversuch mit Teufelskralle nicht. Teufelskralle ist nicht im Leistungsumfang der GKV enthalten.

6.9 Topisch applizierbare Medikamente

Externa mit Capsaicin, Salicylaten, Beinwellwurzelextrakt, aber auch hyperämisierenden und ätherischen Ölen (z. B. Rosmarin, Minze, Lavendel) sind sehr beliebt. Sie verbessern möglicherweise auch durch die lokale Massagewirkung die Befindlichkeit der Betroffenen. Einen sicheren Beleg für die Wirksamkeit von hyperämisierenden und ätherischen Ölen bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen im Sinne einer Analgesie oder Funktionsverbesserung sind nicht bekannt 24210. Nebenwirkungen wie Überempfindlichkeit, Hautrötung und Schwellungen sind möglich, der Kontakt mit Schleimhäuten ist zu meiden 24964, 24965, 24967. Im Folgenden wird auf die Wirkstoffe Capsaicin, Beinwellwurzelextrakt sowie topische NSAR genauer eingegangen.

6.9.1 Capsaicin

Den Ergebnissen eines Cochrane Reviews und einer weiteren Übersichtsarbeiten von RCT zufolge kann durch topisch appliziertes Capsaicin (Creme oder Pflaster) im Vergleich mit Placebo bei akuten und chronischen nicht-spezifischen Kreuzschmerzen eine signifikante schmerzlindernde Wirkung erzielt werden 24210, 24591. Die Aussagen basieren auf drei Studien (755 Patienten) zu chronischen und einer Studie (40 Patienten) zu akuten nicht-spezifischen Kreuzschmerzen, wobei die Studienqualität als mäßig einzustufen ist.

Capsaicin ist von der Europäischen Zulassungsbehörde EMA zum allgemein medizinisch anerkannten Gebrauch (well-established use – siehe Glossar) zur kurzzeitigen Linderung von Muskelschmerzen wie etwa Kreuzschmerzen zugelassen. Als Nebenwirkung können in seltenen Fällen (0,01-0,1%) Überempfindlichkeitsreaktionen (urtikarielles Exanthem) in Form von Quaddeln, Bläschen und Juckreiz auftreten. Studien zu Wechselwirkungen liegen laut EMA nicht vor. Kontraindikationen bestehen bei Hautverletzungen, Ekzemen und Ulzerationen sowie Überempfindlichkeiten gegenüber Inhaltsstoffen 24968.

Aufgrund der bestehenden Evidenz aus wenigen Studien raten die Autoren der Leitlinie von der Anwendung von Capsaicinpflastern und -cremes unter Beachtung der Nebenwirkungen als Selbstmanagement in Kombination mit aktivierenden Maßnahmen bzw. als Unterstützung derer nicht ab, da sie wahrscheinlich zum Wohlbefinden beitragen können und nicht schaden. Capsaicinpflaster sind nicht im Leistungsumfang der GKV enthalten.

6.9.2 Topisch applizierbare NSAR

Für die Anwendung von topisch applizierbaren NSAR bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen wurde kein positiver Wirksamkeitsnachweis gefunden. In der systematischen Recherche konnten keine Studien zur Anwendung dieser bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen identifiziert werden.

Zugelassen sind topisch applizierbare NSAR (Diclofenac Gel) für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen, akuter Verletzungen des Bewegungsapparates sowie degenerativer Erkrankungen der Extremitätengelenke. Nebenwirkungen sind lokale Überempfindlichkeitsreaktionen wie Juckreiz, Rötungen, Hautausschlag oder Brennen der Haut 25622. In einem Rote Hand Brief warnte das BfArM 2010 vor unerwünschten Hautreaktionen, einschließlich schwerer photoallergischer Reaktionen bei der topischen Anwendung des Wirkstoffes Ketoprofen 24958.

Die Autoren der Leitlinie sprechen sich gegen die Anwendung von topischen NSAR bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen, da für die Behandlung nicht-spezifischer Kreuzschmerzen der Wirksamkeitsnachweis fehlt und das Risiko potentiell auftretender Nebenwirkungen besteht. Im Rahmen des Selbstmanagements kann eine Anwendung aber vertretbar sein.

6.9.3 Beinwell (Symphytum officinale)

Ein sicherer Wirksamkeitsnachweis für beinwellhaltige Creme ist aus der gefundenen Literatur nicht abzuleiten. Ein Cochrane Review identifizierte lediglich ein RCT(120 Patienten), die die Wirksamkeit von beinwellhaltiger Creme bei akuten oberen und unteren Rückenschmerzen untersuchte. Verglichen mit Placebo konnte eine kurzzeitige signifikante Schmerzreduktion erzielt werden (Qualität der Evidenz gering) 24210.

Von der Europäischen Zulassungsbehörde wurde beinwellhaltige Creme als traditionelles Arzneimittel (traditional use – siehe Glossar) zur kurzeitigen äußerlichen Anwendung bei geringfügigen Verstauchungen und Prellungen registriert. Eine Registrierung für Kreuzschmerzen liegt nicht vor. Neben- oder Wechselwirkungen sind laut EMA bisher nicht bekannt und eine Kontraindikation besteht nur bei Überempfindlichkeit gegen die Inhaltsstoffe 24780.

Aufgrund des geringen Evidenzniveaus bezüglich der Anwendung von beinwellhaltiger Creme bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen raten die Autoren der Leitlinie eher von der Anwendung ab. Im Rahmen des Selbstmanagements kann eine Anwendung aber vertretbar sein. Beinwellhaltige Cremes sind nicht im Leistungsumfang der GKV enthalten.

6.10 Intravenös, intramuskulär und subkutan verabreichte Medikamente

Inhalt dieses Abschnitts ist die systemische Applikation von Schmerzmitteln, Lokalanästhetika mit und ohne Steroidzusatz sowie Mischinfusionen. Die intraartikuläre, peridurale und spinale Injektion von Medikamenten wird in Kapitel 7.1 Perkutane Verfahren adressiert. Systemische Injektionstherapien sind nach wie vor bei Kreuzschmerzen im ambulanten wie stationären Versorgungssektor weit verbreitete Behandlungsmethoden. Im Rahmen der systematischen Literaturrecherche 2015 wurden keine Übersichtsarbeiten gefunden, welche die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Applikation von Schmerzmitteln, Mischinfusionen (z. B. Schmerzmittel und Vitamine), Lokalanästhetika oder Glukokortikoiden bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen untersucht haben. Die nachfolgend zitierten Arbeiten zu den einzelnen Verfahren beruhen daher auf einer nicht-systematischen Handsuche.

Zu den am häufigsten intramuskulär injizierten Schmerzmitteln zählt das NSAR Diclofenac (siehe auch Kapitel 6.1.1 Nicht-steroidale Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR)). Ein Vorteil gegenüber der oralen oder rektalen Einnahme von Diclofenac, z. B. schnellere Wirksamkeit, ist klinisch nicht belegt 25538. Die maximale Plasmakonzentration von Diclofenac wird bei oraler Gabe nach ca. 20 Minuten und bei intramuskulärer Verabreichung nach ca. 15 Minuten erreicht 25539. Weiterhin ist bei einer Halbwertzeit von vier bis sechs Stunden eine mehrfach täglich zu wiederholende Injektion notwendig, dies stellt bei einer über mehrere Tage andauernden Schmerzsymptomatik und gerade im ambulanten Versorgungsbereich keine rationale Applikationsform dar. Eine Zulassung von Diclofenac-haltiger Injektionslösung für die Anwendung bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen liegt in Deutschland nicht vor. Zusätzlich ist das Nebenwirkungspotenzial von Diclofenac zu beachten, wobei das Auftreten von allergischen Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock bei intramuskulärer Injektion im Vergleich zur oralen Applikation noch erhöht ist und die Bereithaltung eine Notfallbestecks sowie einstündige Überwachung erfordert 25623. Hinzu kommen weitere mögliche Komplikationen durch die intramuskuläre Injektion, wie z. B. das Auftreten von Abszessen, Nervenschädigungen bzw. des Nikolau-Syndroms (Embolia cutis medicamentosa), bei dem es durch eine versehentliche intra- oder paraarterielle Injektion zu einer aseptischen Nekrose kommt, die chirurgisch behandlungsbedürftig sein kann 25527, 25528.

Die Injektion von Lokalanästhetika umfasst die subkutane Injektion (Quaddeln) bzw. das gezielte Anspritzen von Myogelosen oder Nerven. Injiziert wird oft nach der umgangssprachlich so genannten Davos-Methode (Da wo's-weh-tut). Als therapeutische Rationale werden eine Blockierung der Reizweiterleitung und weitere Effekte wie lokale Entzündungshemmung angenommen, die den Schmerz schnell und anhaltend lindern sollen. Ein sicherer wissenschaftlicher Wirksamkeitsnachweis, dass Injektionen von Lokalanästhetika muskuloskelettale Beschwerden lindern, liegt nicht vor. Eine vorliegende Studie konnte für die Injektion mit Kochsalz dieselben Effekte nachweisen wie für Lidocain, zusätzlich liegen noch Erfahrungsberichte vor 8114, 25529. Zu den beschriebenen Komplikationen durch Injektion gehören Verletzung von Nachbarorganen, anaphylaktischer Schock und das Auslösen von zerebralen Krampfanfällen und Herzrhythmusstörungen. Die allergische Potenz von Lokalanästhetika vom Estertyp (z. B. Procain) ist verglichen mit Anästhetika vom Amidtyp (z. B. Lidocain) deutlich höher 25637, 25629.

Unter der Annahme, dass mechanische wie auch entzündliche Faktoren bei der Entstehung von Kreuzschmerzen eine Rolle spielen, werden Glukokortikoide allein oder in Kombination mit Lokalanästhetika oder Analgetika intravenös und intramuskulär injiziert. Aus der vorliegenden Literatur ergibt sich kein Wirksamkeitsnachweis zur Anwendung bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen, auch die Evidenzlage bei spezifischen Kreuzschmerzen ist begrenzt 25533. Zu den Komplikationen zählen Infektionen, Abszessbildungen, Sepsis sowie aseptische Gewebeschäden durch intramuskuläre Injektionen 25532.

In der Literaturrecherche wurde eine Übersichtsarbeit zur Anwendung von Anti-NGF (Tanezumab i.v., Fulranumab s.c.) bei nicht-spezifischen Kreuzschmerzen gefunden. In einer Metaanalyse mit drei Studien konnte kein klinisch relevanter Effekt auf die Schmerzen (SMD -0,29 (95% KI -0,58; 0,00)) sowie die Zunahme der körperlichen Funktionsfähigkeit (SMD -0,21 (95% KI -0,37; -0,05)) im Vergleich mit Placebo nachgewiesen werden 24413. Zur Klärung der Wirksamkeit und Beurteilung von Nebenwirkungen sind weitere Studien notwendig. Für keine der Anti-NGF-Substanzen liegt derzeit eine Zulassung für nicht-spezifische Kreuzschmerzen vor.

Angesichts des Spektrums wirksamer oral anwendbarer Analgetika und Koanalgetika raten die Autoren der Leitlinie die Anwendung von Injektionen von Schmerzmitteln, Lokalanästhetika etc. aufgrund der Nebenwirkungen und Komplikationen ab.