5 Medikamentöse Therapie des Glukosestoffwechsels

  Evidenzbasis und Versorgungsproblem

Die Empfehlungen 5-1 und 5-2 beruhen auf einem Expert*innenkonsens und beschreiben gute klinische Praxis. Sie sind sowohl auf die nicht-medikamentöse Therapie als auch auf die medikamentöse Therapie anwendbar. Ethische Grundlagen, die diese Empfehlungen stützen, sind auch im Kapitel 2 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen beschrieben. Empfehlungen zur Vereinbarung individueller Therapieziele und deren regelmäßiger Evaluation und Dokumentation (siehe Empfehlung 2-1 bis 2-3) sind ebenfalls dort zu finden. Basierend auf klinischer Erfahrung nimmt die Leitliniengruppe als Versorgungsproblem wahr, dass die Ursachen für eine Nicht-Erreichung von Therapiezielen vor einer Eskalation der Therapie zu selten evaluiert und in der weiteren Planung berücksichtigt werden. Ebenso wird als Risiko wahrgenommen, dass eine einmal begonnene Therapie möglicherweise nicht deeskaliert oder angepasst werden könnte, auch wenn sich die Situation der Patient*innen ändert.

  Erwägungen, die die Empfehlung begründen

Bevor die Therapie gemäß den Algorithmen eskaliert wird, ist es wichtig zu prüfen, ob es andere, behebbare Ursachen für das Nichterreichen von Therapiezielen gibt (siehe dazu auch das Kapitel 2.6 Therapieadhärenz). Diese Ursachen abzuklären und sofern möglich zu beheben, kann dazu beitragen, Patient*innen nicht unnötig dem Risiko von unerwünschten Wirkungen auszusetzen und realistischere Therapieziele zu formulieren. Im Laufe der Erkrankung kann sich die individuelle Situation ändern, zum Beispiel weil sich der allgemeine Gesundheitszustand verschlechtert (Multimorbidität) oder neue Erkrankungen mit Einfluss auf die Prognose oder auf die gewählte Therapie hinzukommen. Das hat Einfluss auf die Therapieziele. Deshalb ist es wichtig zu prüfen, ob die vereinbarte Therapie noch den aktuellen Therapiezielen entspricht. Dies macht eine erneute Abwägung zwischen potentiellem Nutzen und Schaden der Therapie nötig. Zudem ist bei einigen akuten Erkrankungen das Pausieren der Therapie oder eine Umstellung zeitweise oder dauerhaft wichtig (z. B. Pausieren von Metformin bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion).

  Vorbemerkung

Symptomatische Zustände, schwere Stoffwechselentgleisung (z. B. hohe Glukosewerte, hyperosmolare oder ketoazidotische Entgleisung, Koma), schwere Herzinsuffizienz und chronische Niereninsuffizienz ab Stadium 4 sind nicht im Algorithmus erfasst. Wie lange ein initialer Therapieversuch durch ausschließlich nicht-medikamentöse Maßnahmen unternommen wird, hängt von der individuellen Situation und den persönlichen Therapiezielen der Patient*innen ab (siehe auch Kapitel 2 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen). Einfluss haben hier zum Beispiel die aktuelle Stoffwechseleinstellung, Pathophysiologie des Diabetes, renale, kardiovaskuläre und neurologische Komplikationen. Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind jeweils die Fachinformationen zu beachten. Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden selektiv dargestellt, eine systematische oder umfassende Aufarbeitung erfolgt im Rahmen der Leitlinienarbeit nicht. Kontraindikationen, wie z. B. Nieren- und Herzinsuffizienz, sind zu berücksichtigen.

Ziel der Therapie des Glukosestoffwechsels ist unter anderem die Verbesserung prognostisch relevanter Outcomes wie die Verhinderung von kardiovaskulären und renalen Ereignissen. Um diese Ziele zu erreichen, ist es von Bedeutung, auch andere prognostisch relevante Begleiterkrankungen adäquat zu behandeln (z. B. Hypertonie, kardiovaskuläre Erkrankungen). Die spezifische Therapie für Folge- und Begleiterkrankungen bei Typ-2-Diabetes sowie Maßnahmen zu deren Prävention und Erkennung werden in separaten Kapiteln betrachtet, die derzeit erstellt werden.

Abweichende Einschätzungen der Fachgesellschaften bezüglich einzelner Interventionsschritte innerhalb des Algorithmus werden im Anhang 9 dargestellt.

  Evidenzbasis zu Empfehlung 5-3 und zum Therapie-Algorithmus (Abbildung 7)

Der Algorithmus bildet die gemeinsame Sichtweise der verschiedenen Fachgesellschaften und Organisationen auf Basis systematischer Recherchen ab. Die Evidenzgrundlage der einzelnen Therapiestufen der medikamentösen Therapie und die klinische Rationale werden weiter unten beschrieben. Die in Empfehlung 5-3 genannten Voraussetzungen, die erfüllt sein sollen, um den Algorithmus anzuwenden, beruhen auf einem Expert*innenkonsens und beschreiben gute klinische Praxis. Ethische Grundlagen, welche die Empfehlung zur Berücksichtigung individueller Therapieziele stützen, sind auch im Kapitel 2 Partizipative Entscheidungsfindung (PEF) und Teilhabe in allen relevanten Lebensbereichen beschrieben.

Die Evidenzbasis des Algorithmus wird im einleitenden Abschnitt (Kapitel 5.1 Einleitung und Evidenzgrundlage), sowie bei den Beschreibungen der Wirkstoffgruppen (Kapitel 5.5 Wirkstoffe (Evidenzbeschreibung)) dargestellt. Klinische Erwägungen, die den Algorithmus begründen, werden in den nächsten Abschnitten beschrieben (siehe Kapitel 5.4 Rationale für den Algorithmus).

  Unterstützung für das Patient*innengespräch

Die Patientenblätter "Typ-2-Diabetes – Welche Medikamente gibt es?" und "Typ-2-Diabetes – Medikamente: Wann helfen Gliflozine oder Glutide?" unterstützen die gemeinsame Wirkstoffwahl laut Algorithmus (siehe Patientenblätter).

  5.4.1 Stellenwert der nicht-medikamentösen Therapie

Die nicht-medikamentöse Basistherapie (siehe noch zu erstellendes Kapitel nicht-medikamentöse Therapie) bietet eine wirkungsvolle Therapieoption und ist die Grundlage der Behandlung. Erst wenn nicht-medikamentöse Maßnahmen ausgeschöpft sind, sieht die Leitliniengruppe die Indikation zur medikamentösen Therapie.

  5.4.2 Priorisierung des Therapieziels auf Basis des persönlichen Risikoprofils

Leitend für die Wahl der geeigneten Therapiestrategie sind die gemeinsam priorisierten Therapieziele sowie die Wahrscheinlichkeit, aufgrund der persönlichen Krankheitsfaktoren von einer bestimmten Therapie zu profitieren. Auf Grundlage der derzeit vorliegenden Evidenz eröffnen sich dabei prinzipiell zwei Wege:

• Reduktion von Folgeerkrankungen des Diabetes primär durch die Kontrolle des HbA1c als Surrogat für die Stoffwechseleinstellung;
• primäre Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines speziell kardiovaskulären und renalen Ereignisses durch die Gabe von Medikamenten, die diese Endpunkte reduzieren.

  5.4.3 Patientengruppen

Für einige Patientengruppen zeigte sich in Studien eine relativ kurzfristige Reduktion der Mortalität, kardiovaskulärer oder renaler Ereignisse durch bestimmte SGLT2-Inhibitoren bzw. GLP-1-RA (siehe Tabelle 25 und Tabelle 26, Evidenztabellen 30311), bei anderen waren die Ergebnisse weniger eindeutig bzw. es fehlten Daten. Die Einschlusskriterien und die Definition kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. des kardiovaskulären Risikos waren in den Studien zu SGLT2-Inhibitoren und den GLP-1-RA unterschiedlich. Dies erschwert die vergleichende Beurteilung.

Es folgt zur Erläuterung des Algorithmus eine auf die Wirkstoffgruppen SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA verkürzte Darstellung zur Verdeutlichung der Rationale; dabei sind Gruppeneffekte zu diskutieren. Die detaillierte Darstellung der Evidenz nach Wirkstoffen folgt im Kapitel 5.5 Wirkstoffe (Evidenzbeschreibung):

Kardiovaskuläre Erkrankung: Konsistente Ergebnisse zur Reduktion relevanter Endpunkte zeigten sich in einer Metaanalyse zu SGLT2-Inhibitoren 29009 für Patient*innen mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung, wobei Ergebnisse teilweise stark durch die EMPA-REG OUTCOME-Studie 28058 beeinflusst wurden. Aus den präspezifizierten Subgruppenanalysen stratifiziert nach vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung in den Einzelstudien zu den GLP-1-RA ergaben sich ähnliche Hinweise. Diese Aussage wird gestützt durch eine nach Abschluss der Recherche erschienene, selektiv eingebrachte Metaanalyse 30547.

Nach Ende des Recherchezeitraums erschien eine methodisch hochwertige Metaanalyse, die den Nutzen von SGLT-2-Inhibitoren, GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren bei Menschen mit kardiovaskulären Erkrankungen untersuchte und unter anderem einen Vorteil bezogen auf kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität für SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1-RA zeigte (Aussagesicherheit der Evidenz moderat bis hoch, siehe Kapitel 5.5.2 Kombinationstherapie) 33242.

Multiple Risikofaktoren: Bei Patient*innen mit mehreren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (Einschlusskriterien der Studien siehe Evidenztabelle 30311) waren die Effekte geringer, weniger konsistent und betrafen weniger Endpunkte.

Eingeschränkte Nierenfunktion/renale Erkrankung: Gleiches galt für Patient*innen mit eingeschränkter Nierenfunktion. Beide Wirkstoffgruppen reduzierten zwar renale Endpunkte, welche Patientengruppen aber am ehesten profitieren, lässt sich auf Basis der Subgruppenanalysen stratifiziert nach Nierenfunktion nicht ableiten (siehe Evidenztabelle 30311).

Patient*innen ohne relevante Risikofaktoren: Menschen ohne relevante kardiovaskuläre Risikofaktoren wurden in die Studien, die Wirksamkeit in Bezug auf primäre kardiovaskuläre oder renale Endpunkte zeigten, nicht eingeschlossen. Die Leitliniengruppe geht davon aus, dass diese im Rahmen der Beobachtungszeiträume der zitierten Studien eher nicht von einer sofortigen Kombinationstherapie mit SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-RA profitiert hätten, weil die Wahrscheinlichkeit, zeitnah ein kardiovaskuläres oder renales Ereignis zu entwickeln, hier als geringer anzusehen ist.

HbA1c-Wert: Die Endpunktstudien zu SGLT2-Hemmern und GLP-1-RA wurden mit bereits medikamentös vorbehandelten Patient*innen durchgeführt. Der HbA1c-Wert lag im Mittel in den Studien zu SGLT2-Inhibitoren jeweils bei etwa 8% (zwischen 8,0 bis 8,3%). In den Studien zu den GLP-1-RA lag der durchschnittliche HbA1c-Wert zwischen etwa 8,0% und 8,7%, in der REWIND- 29471 und der ELIXA-Studie 28808 war er etwas niedriger (ca. 7,3% und 7,7%). Allerdings hatten z. B. in der Subgruppenanalyse bei der EMPA-REG OUTCOME-Studie 28058 vor allem Patient*innen mit einem niedrigeren HbA1c (< 8,5%) profitiert. Ab welchem HbA1c-Schwellenwert sich eine Indikation für die sofortige Kombinationsbehandlung ergeben könnte, lässt sich aus den vorliegenden Daten nicht ableiten. Für Patient*innen ohne Herzinsuffizienz und mit einem HbA1c von ≤ 7% (53 mmol/mol) liegen keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit vor, weil diese Gruppe nicht an den vorliegenden Studien, die eine Wirksamkeit dieser Medikamente zeigten, teilgenommen hat. Die DAPA-HF-Studie 29798 wird als begründende Evidenz für den Algorithmus ausgeklammert und in der NVL Chronische Herzinsuffizienz diskutiert 31656, da das Haupt-Einschlusskriterium für diese Studie eine vorbestehende Herzinsuffizienz war und ein großer Teil der Patient*innen keinen Diabetes hatte.

Insulinsekretion: Bei einem Teil der Menschen mit Typ-2-Diabetes liegt ein schweres Insulindefizit (reduzierte Insulinsekretion) vor. Nach Analyse einer schwedischen Arbeitsgruppe an einer Kohorte von 8 980 Menschen mit neu diagnostiziertem Diabetes lag dieser Anteil bei ca. 17,5% 28909. Je nach Ausprägung der Insulinsekretionsstörung kann ein initialer oder frühzeitiger Einsatz einer Insulintherapie notwendig sein (siehe auch Kapitel 5.5.7. Insuline).

Priorisierung der Therapieziele nach Risikoprofil: Entsprechend sieht der Algorithmus vor, dass Menschen mit Diabetes und einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung eine Kombinationstherapie aus Metformin und einem SGLT2-Inhibitor oder einem GLP-1-RA angeboten wird, wenn Patient*innen nach Abwägung der Wirkungen und Nebenwirkungen dazu bereit sind.

Bei Patient*innen mit mehreren Risikofaktoren für das Auftreten eines renalen oder kardiovaskulären Ereignisses gemäß Tabelle 23 gibt es Gründe für eine primär HbA1c-orientierte Strategie, wie auch für eine sofortige Kombinationstherapie. Wer wovon eher profitiert, ist unklar, deshalb wird hier eine kritische individuelle Beurteilung und die partizipative Entscheidung auf Basis der verfügbaren Daten empfohlen.

In den betrachteten Endpunktstudien wurden Patient*innen untersucht, die bereits eine glukosesenkende Therapie erhielten. Es besteht eine gewisse Unsicherheit, ob die Ergebnisse auf Therapie-naive Patient*innen übertragen werden können und diese von einer initialen Kombinationstherapie profitieren. Zu Therapie-naiven Patient*innen wurde keine Evidenz identifiziert. Die Bewertung der vorliegenden Evidenz durch die verschiedenen Fachgesellschaften werden im Anhang anhand von Auszügen aus den entsprechenden Anwenderversionen bzw. Praxisempfehlungen dargestellt (siehe Anhang 9).

Für Betroffene, bei denen die Kontrolle des Glukosestoffwechsels im Vordergrund steht, empfiehlt der Algorithmus wie bisher zunächst eine Monotherapie mit Metformin.

  Patientenmaterialien

Unterstützende Materialien für das Gespräch zwischen Ärzt*innen und Patient*innen werden mit der NVL zur Verfügung gestellt (siehe Patientenblätter und Anhang 1).

  5.4.4 Wirkstoffwahl

Leitend bei der Wirkstoffwahl sind die Effekte auf priorisierte klinische Outcomes, die in Tabelle 24 dargestellt sind. Nach Einschätzung der Leitliniengruppe liegen die belastbarsten Daten sowie Hinweise auf die Beeinflussung der Gesamtsterblichkeit in der Gruppe SGLT2-Inhibitoren für Empagliflozin vor und in der Gruppe der GLP-1-RA für Liraglutid. Beide Substanzen werden inzwischen auch vom G-BA als zweckmäßige Vergleichstherapie in der Kombinationstherapie anerkannt 30300. Die Entscheidung, diese beiden Substanzen nicht explizit im Algorithmus zu nennen, ist der derzeitigen Dynamik geschuldet, mit der neue Ergebnisse für bestimmte Wirkstoffe zu erwarten sind, die eine Einschätzung möglicherweise revidieren könnten.

  Tabelle 23: Integrierende Risikoeinschätzung (als Ergänzung zum Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes)

Tabelle 23: Integrierende Risikoeinschätzung (als Ergänzung zum Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes)

  Tabelle 24: Orientierende, vergleichende Betrachtung der Substanzklassen (als Ergänzung zum Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes)

Tabelle 24: Orientierende, vergleichende Betrachtung der Substanzklassen (als Ergänzung zum Algorithmus Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes)

Diese Tabelle ist eine zusammenfassende Interpretation der Evidenz. Für die ausführliche Darstellung der Evidenz zu den einzelnen Wirkstoffgruppen siehe Evidenztabellen 30311.

  Evidenzbasis

In der strukturierten Recherche wurde ein Cochrane-Review identifiziert, der die Effekte der Metformin-Monotherapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes auf patientenrelevante Langzeitendpunkte untersucht 30324, sowie ein HTA-Bericht der amerikanischen Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) 29540. Die Recherche des Cochrane-Reviews basiert auf der systematischen Recherche des AHRQ-Reports, in dem nur Vergleiche mit aktivem Komparator betrachtet wurden. In dem Cochrane-Review wurden Studien mit einer Dauer von mindestens einem Jahr eingeschlossen, in dem HTA-Bericht waren es 12 Wochen. Zu den Vergleichen zwischen Metformin und Placebo oder Diät oder Bewegungsprogrammen wurde im Cochrane-Review keine ausreichende Evidenz identifiziert, so dass die Ergebnisse nur bedingt begründend für die Stufe des Algorithmus sind. In den Vergleichen der Metformintherapie mit den in der NVL betrachteten aktiven Komparatoren (Sulfonylharnstoffe, DPP-4-Inhibitoren, Insulin, GLP-1-RA) wurde kein signifikanter Effekt auf die vorrangig betrachteten Endpunkte (Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödliche Myokardinfarkte, nicht-tödliche Schlaganfälle, terminale Niereninsuffizienz) beschrieben oder die Daten waren zu einer Beurteilung nicht ausreichend. Zu SGLT2-Inhibitoren wurde keine Evidenz berichtet.

In Bezug auf schwere Hypoglykämien und den Gewichtsverlauf erschien der Effekt der Therapie mit Metformin günstiger als mit Sulfonylharnstoffen. In der zusammenfassenden Auswertung von vier Studien traten zwei schwere Hypoglykämien unter Metformintherapie auf (2/1 890, 0,1%) und 11 unter Therapie mit Sulfonylharnstoffen der 2. oder 3. Generation (11/1 810, 0,6%) (Risk Ratio 0,18 (95% KI 0,04; 0,82); n = 3 700, 4 Studien). Einschränkend ist zu berücksichtigen, dass die Autoren des Reviews für eine Studie (UKPDS 34) Daten einer Zwischenanalyse nach einem Jahr heranzogen und für diese nicht eindeutig ersichtlich war, wie viele Teilnehmende in die Analyse eingeschlossen worden waren. Für die Vergleiche zwischen Metformin und Sulfonylharnstoffen der 2. oder 3. Generation ergab die Metaanalyse eine mittlere Differenz des Gewichts von -3,86 kg ((95% KI -5,18; -2,53); n = 3 185, 4 Studien, I² = 69%) zugunsten der Metformintherapie. Einschränkend ist die niedrige Aussagesicherheit der Evidenz zu berücksichtigen (Heterogenität, Verzerrungsrisiko der Einzelstudien, fehlende Daten). Eine positive Beeinflussung des Gewichtsverlaufs im Sinne einer Gewichtsabnahme wurde in drei Studien im Vergleich zu DPP-4-Hemmern berichtet (mittlere Differenz des Gewichts zwischen -0,7 und -2,2 kg). Die drei Einzelstudien, in denen drei unterschiedliche Wirkstoffe betrachtet wurden, wurden nicht in einer Metaanalyse zusammengefasst 30324.

In keiner der in den Review einbezogenen Studien wurden Laktatazidosen oder Amputationen der unteren Extremitäten berichtet. Im AHRQ-Report wurden zwei Studien identifiziert, die das Risiko der Metformintherapie für eine Laktatazidose im Vergleich zu einer Therapie ohne Metformin berichten (2 Studien, n = 886, 16 bis 18 Wochen). In beiden Studien wurde kein Fall einer Laktatazidose beschrieben 29540. Ein anderer in der strukturierten Recherche identifizierter Cochrane-Review aus 2010 untersuchte die Inzidenz fataler und nicht-fataler Laktatazidosen unter Metformintherapie bei Typ-2-Diabetes in Studien 27843. In die Analyse wurden 347 Studien (prospektive, vergleichende Studien und Kohortenstudien) betrachtet. In keiner der Studien (insgesamt 70 490 Patient*innenjahre Metformintherapie und 55 451 Patient*innenjahre in der Vergleichsgruppe) wurde eine Laktatazidose berichtet. Die Übertragbarkeit auf die Inzidenz außerhalb von Studien ist nur eingeschränkt möglich.

In der 1. Auflage der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes von 2014 23863 hatten die Autor*innen die UKPDS 34-Studie als Evidenz für den Effekt auf makrovaskuläre Outcomes bei übergewichtigen Patient*innen herangezogen: In der UKPDS 34 (mittleres Follow-Up 10,7 Jahre) fand sich unter einer intensivierten (zielwertorientierten) Therapie mit Metformin bei übergewichtigen Menschen mit Typ-2-Diabetes eine geringere Häufigkeit von diabetesbedingten Endpunkten und der Gesamtsterblichkeit als unter einer intensivierten Behandlung mit Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid, Chlorpropamid) oder Insulin 7141. Im Vergleich zur konventionellen Behandlung (primär Diät) kam es unter einer intensivierten Metformintherapie zu einer stärkeren Reduktion von diabetesbedingten Endpunkten, diabetesbedingten Todesfällen, der Gesamtsterblichkeit und von Myokardinfarkten 7141, 19166, 14848 (zitiert nach 23863).

Da bislang keine neuen Studienergebnisse zur Überlegenheit von Metformin gegenüber Placebo oder nicht-medikamentösen Maßnahmen identifiziert wurden und auch nicht zu erwarten sind, die den Konsens von 2014 infrage stellen, bleibt nach Ansicht der Leitliniengruppe Metformin das Mittel der ersten Wahl.

  Sicherheitsaspekte

Metformin kann das Risiko einer Laktatazidose, einer seltenen, aber potentiell lebensbedrohlichen Komplikation erhöhen 30309. Risikofaktoren und Situationen, in denen eine erhöhte Gefahr für die Entwicklung einer Laktatazidose besteht, sind zu beachten (zum Beispiel Verschlechterung der Nierenfunktion, Dehydratation, Krankheitstage ("sick days"), Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln, akute oder instabile Herzinsuffizienz; siehe auch Fachinformation 30309). Unterhalb einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m² ist die Metformingabe kontraindiziert. Bei einer eGFR von 30 bis 59 ml/min/1,73 m² ist eine der Nierenfunktion entsprechende Dosisanpassung zu beachten. Vor und während der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln wird von der EMA empfohlen, die Nierenfunktion regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) zu kontrollieren und die Dosis entsprechend anzupassen 30309.

Die AkdÄ macht auf Informationen der britischen Arzneimittelbehörde zum Risiko verminderter Vitamin-B12-Spiegel oder eines Vitamin-B12-Mangels in Zusammenhang mit Metformin und Empfehlungen zum entsprechenden Monitoring aufmerksam 32800. Das Risiko bestehe insbesondere bei höherer Dosierung oder längerer Behandlungsdauer sowie bei Personen mit vorbestehenden Risikofaktoren. Als Beispiele für Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel werden höheres Alter, vegetarische/vegane Ernährung, Komedikation mit Protonenpumpenhemmern sowie bestimmte gastrointestinale Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn und andere entzündliche Darmerkrankungen, Gastrektomie) genannt (33232 zitiert nach 32800).

  Evidenzbeschreibung

In einem RCT an 5 047 Personen mit Typ-2-Diabetes wurde der Nutzen einer Therapie mit Insulin (Insulin glargine), einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid), einem GLP-1-RA (Liraglutid) und einem DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin) jeweils in Kombination mit Metformin miteinander verglichen. Primärer Endpunkt war ein HbA1c-Wert ≥ 7,0% bzw. 53 mmol/mol 32992. Kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität wurden als präspezifizierte sekundäre Endpunkte betrachtet (durchschnittliches Follow-up 5 Jahre) 32991. Teilnehmende mit einer Diabetesdauer von weniger als 10 Jahren unter Monotherapie mit Metformin und HbA1c-Werten zwischen 6,8 und 8,5% wurden zufällig den vier Therapiegruppen zugeteilt. Eine kardiovaskuläre Erkrankung lag bei 6,6% der Teilnehmenden vor, der HbA1c-Wert lag zu beginn der Studie im Durchschnitt bei 7,5 ± 0,5% (58,3 ± 5,3 mmol/mol). Der primäre Endpunkt (HbA1c-Wert ≥ 7,0% bzw. 53 mmol/mol) wurde unter Therapie mit Glargin (26,5 pro 100 Patientenjahre) und Liraglutid (26,1 pro 100 Pat.-Jahre) seltener erreicht, als unter Glimepirid (30,4 pro 100 Pat.-Jahre) und Sitagliptin (38,1 pro 100 Pat.-Jahre). Die Leitliniengruppe schätzt die Aussagesicherheit der Evidenz als niedrig bis moderat ein. Einschränkend ist das Verzerrungsrisiko der Studie z. B. mit fehlender Verblindung zu berücksichtigen. Der absolute Unterschied der HbA1c-Werte zwischen den Gruppen war gering und nach 4 Jahren lag der durchschnittliche HbA1c-Wert in den Gruppen zwischen 7,1% (Liraglutid und Glargin) und 7,3% (Glimepirid). Schwere Hypoglykämien waren selten, traten aber unter Glimepirid häufiger auf (2,2%) als unter Glargin (1,3%), Liraglutid (1,0%) oder Sitagliptin (0,7%). Eine Gewichtszunahme (≥ 10% des Ausgangsgewichts) wurde unter Glargin (13,1%) und Glimepirid (12,1%) häufiger berichtet als unter Sitagliptin (9,1%) oder Liraglutid (6,1%). Gastrointestinale Symptome waren unter Liraglutid am häufigsten (Liraglutid 43,2%; Glargin 35,7%; Glimepirid 33,7%; Sitagliptin 34,3%) 32992.

Bezogen auf renale Endpunkte und MACE ergaben sich keine statistisch signifikanten Vorteile einer der medikamentösen Therapieoptionen im Vergleich zu einem der anderen Wirkstoffe oder zur Kombination der anderen Wirkstoffe. Unter Therapie mit Liraglutid traten kardiovaskuläre Erkrankungen seltener (83/1 251, 6,6%) auf als unter Sitagliptin (121/1 264, 9,6%), Glimepirid (115/1 247, 9,2%) oder Glargine (113/1 257, 9,0%) (Liraglutid vs. Sitagliptin: HR 0,68 (95% KI 0,51; 0,90); Liraglutid vs. Glimepirid: HR 0,71 (95% KI 0,53; 0,93); Glargin vs. Liraglutid: HR 1,37 (1,03; 1,82)). Im Vergleich zur Kombination der drei anderen Wirkstoffe lag die HR für die Liraglutidgruppe bei 0,71 (95% KI 0,56; 0,9)).

Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz waren unter Therapie mit Liraglutid seltener (14/1 251, 1,1%), als unter Glargin (26/1 257, 2,1%), Glimepirid (30/1 247, 2,4%) oder Sitagliptin (30/1 264, 2,4%) (Liraglutid versus Kombination aus den drei anderen Wirkstoffen: HR 0,49 (95% KI 0,28; 0,86)). Für kardiovaskuläre Todesfälle ergab sich ein ähnliches Bild (Liraglutid vs. Kombination aus den drei anderen Wirkstoffen: HR 0,47 (95% KI 0,23; 0,95)). Die Gesamtmortalität war in der Liraglutidgruppe niedriger (2,1%) als in den anderen Therapiegruppen (3,2 bis 3,4%; Liraglutid versus Kombination der anderen Gruppen: HR 0,64 (95% KI 0,42; 0,97)) 32991. Die Leitliniengruppe schätzt die Aussagesicherheit der Evidenz für kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität als moderat ein. Der Einfluss einer fehlenden Verblindung spielt bei objektiven Endpunkten wie Mortalität eine untergeordnete Rolle.

Eine methodisch hochwertige systematische Übersichtsarbeit (AMSTAR-2-Kategorie hoch) untersuchte den Nutzen von SGLT-2-Inhibitoren, GLP-1-RA und DPP-4-Inhibitoren bei Menschen mit kardiovaskulären Erkrankungen auf patientenrelevante Langzeitendpunkte 33242. Typ-2-Diabetes war kein obligates Einschlusskriterium, allerdings wurden vorwiegend Personen mit Typ-2-Diabetes betrachtet. Es war eine Netzwerkmetaanalyse geplant, allerdings wurden nur placebo-kontrollierte Studien identifiziert. Die zu untersuchende Medikation und die Vergleichsintervention (Placebo) wurden zusätzlich zur Standardtherapie gegeben. Im Folgenden werden die Ergebnisse der paarweisen Metaanalysen betrachtet.

Für DPP-4-Inhibitoren ergab sich mit hoher Aussagesicherheit der Evidenz kein statistisch signifikanter Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Mortalität (OR 1,00 (95% KI 0,91; 1,09), 6 RCTs, n = 47 968, Follow-up 1-3 Jahre), fatale oder nicht-fatale Myokardinfarkte (OR 0,97 (95% KI 0,88; 1,08), 4 RCTs, n = 42 334, Follow-up 1,7-3 Jahre), Schlaganfälle (OR 1,00 (95% KI 0,87; 1,14), 5 RCTs, n = 42 588, Follow-up 1-3 Jahre), oder die Gesamtmortalität (OR 1,03 (95% KI 0,96; 1,11), 6 RCTs, n = 47 968, Follow-up 1-3 Jahre). Auch für Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz zeigte sich kein signifikanter Unterschied (OR 0,99 (95% KI 0,8; 1,23), 4 RCTs, n = 42 334, Follow-up 1,7-3 Jahre, Aussagesicherheit der Evidenz moderat, herabgestuft aufgrund von Inkonsistenz) 33242. Eine Pankreatitis trat in den betrachteten Studien unter DPP-4-Inhibitoren häufiger auf als unter der Vergleichsintervention (OR 1,63 (95% KI 1,12; 2,37), 5 RCTs, n = 47 684, Aussagesicherheit der Evidenz moderat, herabgestuft wegen fehlende Präzision), für eine Verschlechterung der Nierenfunktion, Hypoglykämien und Frakturen waren die Unterschiede nicht statistisch signifikant.

Unter Therapie mit GLP-1-RA traten kardiovaskuläre Todesfälle, Schlaganfälle und Gesamtmortalität seltener auf als unter der Vergleichtstherapie (kardiovaskuläre Mortalität OR 0,87 (95% KI 0,79; 0,95), 6 RCTs, n = 46 093; Schlaganfälle OR 0,87 (95% KI 0,77; 0,98), 5 RCTs, n = 42 910; Gesamtmortalität OR 0,88 (95% KI 0,82; 0,95), 7 RCTs, n = 46 393; Aussagesicherheit der Evidenz für alle drei Endpunkte hoch). Für Myokardinfarkte (OR 0,89 (95% KI 0,78; 1,01), 5 RCTs, n = 42 910, Aussagesicherheit der Evidenz moderat, herabgestuft aufgrund von Inkonsistenz) und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz (OR 0,95 (95% KI 0,85; 1,06), 6 RCTs, n = 36 930, Aussagesicherheit der Evidenz hoch) waren die Unterschiede nicht statistisch signifikant. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion wurde unter GLP-1-RA seltener berichtet, als unter der Vergleichsintervention (OR 0,61 (95% KI 0,44; 0,84), 1 RCT, n = 3 297, Aussagesicherheit der Evidenz niedrig, Herabstufung aufgrund mangelnder Präzision, geringer Studienanzahl und Ereignisrate).

Unter Therapie mit SGLT2-Inhibitoren traten kardiovaskuläre Todesfälle (OR 0,82 (95% KI 0,70; 0,95)) und Todesfälle insgesamt (OR 0,84 (95% KI 0,74; 0,96)) seltener auf als unter der Vergleichstherapie (5 RCTs, n = 24 962, Follow-up 0,8-3,5 Jahre, Aussagesicherheit der Evidenz moderat, herabgestuft wegen Inkonsistenz). Es wurden weniger Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz berichtet (OR 0,65 (95% KI 0,59; 0,71), 5 RCTs, n = 24 962, Aussagesicherheit der Evidenz hoch). Hinsichtlich des Auftretens von Schlaganfällen und Myokardinfarkten wurde kein statistisch signifikanter Unterschied beschrieben (Aussagesicherheit der Evidenz moderat bzw. hoch). Eine Verschlechterung der Nierenfunktion wurde unter Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren seltener berichtet (OR 0,59 (95% KI 0,43; 0,82), 2 RCTs, n = 8 474, Aussagesicherheit der Evidenz moderat, mangelnden Präzision bei geringer Ereignisrate) als unter der Vergleichstherapie. Ein statistisch signifikanter Unterschied ergab sich bezogen auf das Risiko für Hypoglykämien (Aussagesicherheit der Evidenz moderat), Pankreatitis (Aussagesicherheit der Evidenz niedrig) und Frakturen (Aussagesicherheit der Evidenz hoch) nicht 33242.

  Evidenzbasis

In der systematischen Literaturrecherche nach RCTs zu SGLT2-Inhibitoren, die "harte", patientenrelevante klinische Endpunkte untersuchten, wurden vier Studien (EMPA-REG OUTCOME 28058, CANVAS-Programm 28333, DECLARE-TIMI 58 28882, CREDENCE 29295) identifiziert. Die Suche in Medline via Pubmed und der Cochrane-Datenbank erfolgte zweizeitig im März 2018, sowie als Update-Recherche im Dezember 2019, da innerhalb des Bearbeitungszeitraumes weitere Studien publiziert worden waren (siehe Leitlinienreport, 2. Auflage 30311). In der Gruppe diskutiert wurden nur die Studien, die Ergebnisse zu den priorisierten Endpunkten berichteten. Die Recherche war durch die Leitliniengruppe auf die Substanzen Empagliflozin, Canagliflozin, Dapagliflozin und Ertugliflozin eingegrenzt worden. Von der Leitliniengruppe wurde eine Metaanalyse zu drei der RCTs in die Diskussion eingebracht 29009. Aus methodischen und klinischen Gründen erfolgte die Bewertung der Substanzen jedoch primär auf Grundlage der Einzelstudien.

Bei der EMPA-REG OUTCOME-Studie 28058, dem CANVAS-Programm 28333 und der DECLARE-TIMI 58-Studie 28882 handelt es sich um Nicht-Unterlegenheitsstudien, die im Zusammenhang mit der Häufung kardiovaskulärer Ereignisse unter Rosiglitazon von den Zulassungsbehörden eingefordert worden waren. Für die Testung auf Nicht-Unterlegenheit wurde eine obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls der Hazard Ratio (HR) von < 1,3 festgelegt. War dieses Kriterium erfüllt, wurden weitere vordefinierte Endpunkte hierarchisch getestet. Bei der Bewertung von Nicht-Unterlegenheitsstudien ist der Vergleich von Per-Protocol- und Intention-to-treat-Analyse wichtig 26933. Dies fehlte teilweise oder wurde unzureichend dargestellt. Bei der CREDENCE-Studie handelt es sich um eine Überlegenheitsstudie, welche die Effekte der Canagliflozintherapie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie untersuchte (siehe Absatz zu Canagliflozin) 29295.

In allen oben genannten Studien wurde der jeweilige SGLT2-Hemmer mit Placebo als Add-on zur Standardtherapie verglichen. Eine Adjustierung der Standardtherapie zum Erreichen der Zielwerte der jeweils geltenden regionalen Leitlinien war möglich. Hierdurch wollte man erreichen, von der Glukosekontrolle unabhängige Effekte zu beobachten. Durch die individuelle Anpassung der Medikation kann sich ein geringes Verzerrungsrisiko durch eine mögliche Entblindung ergeben. Die Adjudizierung der Endpunkte erfolgte aber durch ein unabhängiges, verblindetes Gremium.

Die Rate an vorzeitigen Abbrüchen der Studienmedikation war in den Studien insgesamt hoch, war aber zwischen Interventions- und Vergleichsarm ähnlich oder höher in der Placebo-Gruppe (EMPA-REG Outcome-Studie: Empagliflozin 23,4% vs. Placebo 29,3%; CANVAS-Programm: Canagliflozin 29,2% vs. Placebo 29,9%; CREDENCE-Studie: Canagliflozin 24,7% vs. Placebo 29,9%; DECLARE-TIMI 58-Studie: Dapagliflozin 21,1% vs. Placebo 25,1%). Die Einschlusskriterien und die Definition kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. des kardiovaskulären Risikos waren in den Studien unterschiedlich, was die vergleichende Betrachtung erschwerte. Während in der EMPA-REG OUTCOME-Studie (Empagliflozin) 28058 nur Patient*innen mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung untersucht wurden, lag der Anteil dieser Patient*innen in den Studien zu Canagliflozin (CANVAS-Programm (65,6%) 28333, CREDENCE (50,4%) 29295) und Dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58-Studie (40,6%) 28882) deutlich niedriger.

Eine vergleichende Tabelle der kardiovaskulären Endpunktstudien zu SGLT2-Inhibitoren zeigt Tabelle 25. Weiterführende Informationen zu den Einschlusskriterien und Subgruppenanalysen und die Interpretation der Evidenz sind in Tabelle 24, Kapitel 5.4 Rationale für den Algorithmus und in den Evidenztabellen im Leitlinienreport, 2. Auflage zu finden 30311. Im Folgenden werden die Effektstärken für die von der Expertengruppe als relevant erachteten Outcomes für jeden Wirkstoff einzeln dargestellt. Ausführliche Informationen zu den Studien, siehe Evidenztabellen im Leitinienreport, 2. Auflage 30311.

Empagliflozin

In der EMPA-REG OUTCOME-Studie war Empagliflozin im Vergleich zu Placebo bezogen auf den primären Endpunkt (Komposit aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall) (HR 0,86 (95% KI 0,74; 0,99)) in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und knapp überlegen 28058. In der Per-Protocol-Analyse wurde Überlegenheit knapp nicht erreicht (HR 0,86 (95% KI 0,75; 1,00)). In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes waren in der Empagliflozin-Gruppe kardiovaskuläre Todesfälle seltener als in der Placebo-Gruppe (3,7% vs. 5,9%). Die Anzahl nicht-tödlicher Herzinfarkte (Empagliflozin 4,5%, Placebo 5,2%) und nicht-tödlicher Schlaganfälle (Empagliflozin 3,2%, Placebo 2,6%) unterschied sich kaum. Es ergaben sich Hinweise auf eine geringere Rate an Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (2,7% vs. 4,1%; HR 0,65 (95% KI 0,50; 0,85)) und eine geringere Gesamtmortalitätsrate unter Therapie mit Empagliflozin (5,7% vs. 8,3%; HR 0,68 (95% KI 0,57; 0,82)). Nach dem statistischen Analyseplan sind diese Effekte als hypothesengenerierend zu werten. Im Studienverlauf waren stille Myokardinfarkte aus dem primären Endpunkt herausgenommen worden. Alle Änderungen des Protokolls fanden vor der Entblindung statt. Die Reduktion der durch Herzinsuffizienz bedingten Hospitalisierungen war durch die Patient*innen ohne bekannte Herzinsuffizienz-Diagnose getriggert. Hypoglykämien traten unter Therapie mit Empagliflozin nicht häufiger auf als unter Therapie mit Placebo (Hypoglykämien allgemein: Empagliflozin 27,8%, Placebo 27,9%; Hypoglykämien mit Notwendigkeit von Fremdhilfe: Empagliflozin 1,3%, Placebo 1,5%). Genitale Infektionen wurden in der Empagliflozin-Gruppe häufiger berichtet (Empagliflozin 6,4%, Placebo 1,8%). Es traten eine diabetische Ketoazidose in der Placebo-Gruppe auf (1/2 333, < 0,1%) und vier in der gepoolten Empagliflozin-Gruppe (4/4 687, 0,1%) 28058. Ein präspezifizierter renaler Endpunkt, bestehend aus neu aufgetretener Makroalbuminurie, einer Verdopplung des Serum-Kreatinins (und eGFR ≤ 45 ml/min), der Einleitung eines Nierenersatzverfahrens oder renalem Tod wurde von mehr Proband*innen in der Placebo-Gruppe erreicht, als in der Empagliflozin-Gruppe (Empagliflozin 525/412 (12,7%) vs. Placebo 388/2 061 (18,8%); HR 0,61 (95% KI 0,53; 0,70)). In diese Analyse waren nur Patient*innen eingeschlossen worden, bei denen zu Beginn keine Makroalbuminurie vorlag und bei denen die vorgegebenen Werte vorhanden waren 28055.

Canagliflozin

Das CANVAS-Programm fand, dass Canagliflozin im Vergleich zu Placebo bezogen auf einen kardiovaskulären Kompositendpunkt, bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Schlaganfall und nicht-tödlichem Herzinfarkt, in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und überlegen war (HR 0,86 (95% KI 0,75; 0,97)) 28333. Eine Überlegenheit in Bezug auf die Gesamtmortalität konnte nicht nachgewiesen werden (Canagliflozin 17,3 vs. Placebo 19,5 pro 1 000 Patient*innenjahre; HR 0,87 (95% KI 0,74; 1,01)). Krankenhausaufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz (HR 0,67 (95% KI 0,52; 0,87)) und ein renaler Kompositendpunkt traten unter Therapie mit Canagliflozin seltener auf. Aufgrund der hierarchischen Testung sind letztere Ergebnisse als hypothesengenerierend zu betrachten. In Bezug auf die Rate an Hypoglykämien wurde für die beiden Gruppen kein klinisch relevanter Unterschied beobachtet (Canagliflozin 50/1 000, Placebo 46,4/1 000 Patient*innenjahre). Infektionen des männlichen Genitals und mykotische genitale Infektionen bei Frauen traten in der Canagliflozin-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe (Canagliflozin 34,9 vs. Placebo 10,8/1 000, bzw. 68,8 vs. 17,5/1 000 Patient*innenjahre). Diabetische Ketoazidosen wurden mit einer Ereignisrate von 0,6/1 000 Patient*innenjahre in der Canagliflozin-Gruppe und 0,3/1 000 Patient*innenjahre in der Placebo-Gruppe angegeben. Neben den zuvor bereits bekannten unerwünschten Nebenwirkungen des SGLT2-Inhibitors zeigte sich eine erhöhte Rate an Amputationen (6,3 vs. 3,4 pro 1 000 Patient*innenjahre; HR 1,97 (95% KI 1,41; 2,75)) und Frakturen (HR 1,26 (95% KI 1,04; 1,52)) 28333.

Das CANVAS-Programm bestand aus den Daten zweier RCTs (CANVAS und CANVAS-R). CANVAS war 2009 als Zulassungsstudie gestartet worden. Nach Veröffentlichung der Interimsdaten und Herausgabe der neuen Anforderungen der FDA wurde CANVAS-R gestartet, um diese Regularien zu erfüllen. Das Studiendesign ist durch die Entblindung von CANVAS und die Verwendung der CANVAS-Daten in der gepoolten Studie komplex und methodisch schwer zu bewerten. Ein Verzerrungsrisiko ergibt sich aus der Einbeziehung aller randomisierten Proband*innen in die Analyse des Kompositendpunktes. Eine Sensitivitätsanalyse durch eine Per-Protocol-Analyse wurde nicht dargestellt.

In der CREDENCE-Studie wurde die Therapie mit Canagliflozin mit Placebo als Add-on zur Standardtherapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung mit Albuminurie verglichen 29295. Die Studie war nach einer Interimsanalyse vorzeitig abgebrochen worden. Canagliflozin war der Therapie mit Placebo in Bezug auf den primären Kompositendpunkt, bestehend aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatinins, renalem oder kardiovaskulärem Tod überlegen (Canagliflozin 11,1%, Placebo 15,5%; HR 0,70 (95% KI 0,59; 0,82)). Auch die Kompositendpunkte aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz (Canagliflozin 8,1%, Placebo 11,5%; HR 0,69 (95% KI 0,57; 0,83)), kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (Canagliflozin 9,9%, Placebo 12,2%; HR 0,80 (95% KI 0,67; 0,95)) und Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (Canagliflozin 4,0%, Placebo 6,5%; HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,80)) traten unter Canagliflozin seltener auf als unter der Vergleichstherapie. Auch bezogen auf den Kompositendpunkt aus terminaler Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatinins oder renalem Tod war Canagliflozin in der Studie überlegen (Canagliflozin 6,9%, Placebo 10,2%; HR 0,66 (95% KI 0,53; 0,81)). In Bezug auf die Gesamtmortalität ergab sich kein Unterschied zwischen den Gruppen (Canagliflozin 7,6%, Placebo 9,1%; HR 0,83 (95% KI 0,68; 1,02)). In Bezug auf Hypoglykämien ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen Interventions- und Vergleichsgruppe (Canagliflozin 225/2 200, Placebo 240/2 197; HR 0,92 (95% KI 0,77; 1,11)). Diabetische Ketoazidosen traten unter Therapie mit Canagliflozin häufiger auf als unter Placebo (Canagliflozin 11/2 200, Placebo 1/2 197; HR 10,80 (95% KI 1,39; 83,65)). Ebenso wurden genitale mykotische Infektionen häufiger in der Canagliflozin-Gruppe berichtet (Männer: Canagliflozin 28/1 439, Placebo 3/1 466; HR 9,30 (95% KI 2,83; 30,60); Frauen: Canagliflozin 22/761, Placebo 10/731; HR 2,10 (95% KI 1,00; 4,45)). Frakturen und Amputationen traten in beiden Gruppen in ähnlicher Häufigkeit auf (Frakturen: Canagliflozin 3,0%, Placebo 3,1%, Amputationen: Canagliflozin 3,2%, Placebo 2,9%) 29295. Der Vertrieb von Canagliflozin wurde 2014 eingestellt (Stand 3. Juli 2020).

Dapagliflozin

In der DECLARE-TIMI-58-Studie war die Therapie mit Dapagliflozin der Therapie mit Placebo bezogen auf den primären Endpunkt (Kombination aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Myokardinfarkt und ischämischem Schlaganfall (MACE)) nicht unterlegen (8,8% vs. 9,4%; HR 0,93 (95% KI 0,84; 1,03)) 28882. Die Therapie mit Dapagliflozin führte in der Studie zu einer niedrigeren Rate an kardiovaskulären Todesfällen oder Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz (Dapagliflozin 4,9%, Placebo 5,8%; HR 0,83 (95% KI 0,73; 0,95)). Die Ergebnisse der Per-Protocol-Analyse wichen kaum ab (MACE: HR 0,94 (95% KI 0,85; 1,05), kardiovaskuläre Todesfälle oder Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz: HR 0,83 (95% KI 0,72; 0,95)). In der explorativen Analyse waren in der Dapagliflozin-Gruppe Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz seltener (Dapagliflozin 2,5%, Placebo 3,3%), die Rate für das Auftreten kardiovaskulärer Todesfälle war in der Studie für beide Gruppen gleich (Dapagliflozin 2,9%, Placebo 2,9%). Für die Gesamtmortalität war kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen nachweisbar. Renale Ereignisse, definiert als Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, neu aufgetretene terminale Niereninsuffizienz oder Tod renaler oder kardiovaskulärer Ursache, traten in der Behandlungsgruppe seltener auf als unter Placebo (Dapagliflozin 4,3%, Placebo 5,6%; HR 0,76 (95% KI 0,67; 0,87)). Gemäß dem statistischen Analyseplan kann dieser Effekt nur hypothesengenerierend gewertet werden. Nach Veröffentlichung der Daten aus der EMPA-REG-OUTCOME-Studie waren Endpunkte ergänzt worden. Die Änderung des Protokolls fand vor der Entblindung statt.

Hypoglykämien traten in der Dapagliflozin-Gruppe seltener auf als unter Therapie mit Placebo (Dapagliflozin 58/8 574, 0,7%, Placebo 83/8 569, 1,0%; HR 0,68 (95% KI 0,49; 0,95)). Es wurden unter Therapie mit Dapagliflozin mehr Fälle diabetischer Ketoazidosen und genitaler Infektionen berichtet als unter Therapie mit Placebo (Diabetische Ketoazidose: Dapagliflozin 0,3%, Placebo 0,1%; HR 2,18 (95% KI 1,10; 4,30); genitale Infektionen: Dapagliflozin 0,9%, Placebo 0,1%; HR 8,36 (95% KI 4,19; 16,68)). Sechs Fälle von Fournier-Gangränen wurden in der Studie beschrieben, einer in der Dapagliflozin-Gruppe und fünf Fälle unter Therapie mit Placebo 28882.

In der DAPA-HF-Studie wurden insgesamt 4 744 Teilnehmende mit LVEF ≤ 40% und NYHA II-IV zu 10 mg Dapagliflozin oder Placebo randomisiert. Bei 2 605 Personen (55%) lag der HbA1c-Wert < 6,5% (48 mmol/mol); bei 1 748 (67%) von diesen bei ≥ 5,7% (39 mmol/mol) und bei 857 Personen (33%) < 5,7% (39 mmol/mol) 29798, 30254. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Diagnose eines Typ-2-Diabetes (vorbestehende Diagnose oder HbA1c-Wert ≥ 6,5% bzw. 48 mmol/mol beim Screening).

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 18 Monaten wurde der primäre kombinierte Endpunkt – kardiovaskuläre Todesfälle, Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder Notaufnahme-Besuch wegen Herzinsuffizienz – in der Gesamtpopulation mit 16,3% vs. 21,2% erreicht (HR 0,74 (95% KI 0,65; 0,85); ARR: 4,9%). In der Subgruppe der Patient*innen mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 6,5% bzw. 48 mmol/mol, 45% der Gesamtpopulation, n = 2 139) war der Effekt mit 20% (215/1 075) vs. 25,5% (271/1 064) (HR 0,75 (95% KI 0,63; 0,90); ARR 5,5%) konsistent 30254. Die Gesamtmortalität wurde bei Patient*innen mit Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus (13,3% vs. 16,7%; HR 0,78 (95% KI 0,63; 0,97)), nicht jedoch bei Patient*innen ohne Diabetes mellitus signifikant reduziert (10,2% vs. 11,6%; HR 0,88 (95% KI 0,70; 1,12)) 30254.

Ertugliflozin

Die kardiovaskuläre Endpunktstudie (VERTIS CV Study) war zum Zeitpunkt der Bearbeitung (Stand 12.06.2020) noch nicht im Volltext verfügbar.

  Sicherheitsaspekte der SGLT2-Inhibitoren

Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind jeweils die Fachinformationen zu beachten (z. B. Anwendungsbeschränkung bei Niereninsuffizienz). Ausgewählte, für die Versorgung als besonders relevant eingeschätzte Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden hier entsprechend der Diskussion in der Arbeitsgruppe dargestellt.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) nennt als eine sehr häufige Nebenwirkung (≥ 1/10) für Empagliflozin, Canagliflozin und Dapagliflozin Hypoglykämien bei der Anwendung zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin 30301, 30302, 30233. Weiterhin werden als häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) Harnwegsinfektionen (teilweise einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis), genitale Infektionen (bei Canagliflozin: Balanitis oder Balanoposthitis häufig, Vulvovaginale Kandidose sehr häufig) und Polyurie angegeben. Volumenmangel bzw. Dehydrierung tritt nach Angaben der EMA gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) auf, Durst je nach Wirkstoff gelegentlich (Dapagliflozin) bis häufig (Empagliflozin, Canagliflozin) 30301, 30302, 30233. Insbesondere bei Älteren und bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Bei akuter Krankheit ("sick days") scheint es günstig, die Therapie zu pausieren. Die ggf. auftretende Gewichtsreduktion durch Verlust von Glukose über den Urin ist bei Gebrechlichkeit (Frailty) unerwünscht und zu berücksichtigen.

Unter Therapie mit SGLT2-Hemmern kann es zu einer atypischen diabetischen Ketoazidose kommen 29010. Zu den Besonderheiten zählt, dass keine Ketonkörper im Urin nachweisbar sein müssen und die Blutglukose durch die vermehrte renale Ausscheidung nur mäßig erhöht, oder sogar normal sein kann. Beispiele für Risikosituationen und empfohlene Maßnahmen sind in der Mitteilung der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) im Ärzteblatt dargestellt 29010 (siehe auch Anhang 8). Weitere Informationen und Angaben zur Häufigkeit sind im Assessment-Report der EMA zu finden 29409.

Bei der Anwendung von SGLT2-Inhibitoren wurde in seltenen Fällen das Auftreten von Fournier-Gangränen (nekrotisierende Fasziitis des Perineums) beobachtet. Während von einer Fournier-Gangrän allgemein fast ausschließlich Männer betroffen sind, traten diese in Verbindung mit der SGLT2-Hemmer-Therapie auch bei Frauen auf 29011. Bei Verdacht auf eine Fournier-Gangrän ist die Gabe des SGLT2-Hemmers sofort zu beenden und akut eine adäquate Therapie einzuleiten. Bezogen auf die oben betrachteten Studien zu SGLT-2-Inhibitoren wurde das Auftreten von Fournier-Gangränen einzig in den Studien zu Dapagliflozin erwähnt (siehe oben).

Der SGLT2-Inhibitor Canagliflozin wurde durch Daten aus dem CANVAS-Programm mit einem erhöhten Risiko für Amputationen der unteren Extremität in Verbindung gebracht 29388, 29472. Auch wenn für Dapagliflozin und Empagliflozin ein erhöhtes Risiko bis dato nicht beobachtet worden war, empfahl der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; PRAC) 2017 aufgrund nicht auszuschließender Gruppeneffekte und nicht vollständig vorliegender Daten, einen entsprechenden Warnhinweis in die Produktinformation der SGLT2-Inhibitoren aufzunehmen 29388. In den später veröffentlichten Studien DECLARE-TIMI 58 und CREDENCE war die Rate an Amputationen zwischen Behandlungs- und Placebo-Gruppe vergleichbar (Dapagliflozin 1,4% vs. Placebo 1,3%; Canagliflozin 3,2% vs. Placebo 2,9%). Daten über Amputationen waren in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie primär nicht erfasst worden, in einer post-hoc-Analyse zeigte sich kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Empagliflozin (1,9%) und Placebo (1,8%) 29389. Es ist wichtig, alle Patient*innen unter Therapie mit SGLT2-Inhibitoren auf die routinemäßige, vorbeugende Fußpflege hinzuweisen.

Die US-amerikanische FDA warnte 2015 in einer Mitteilung zur Sicherheit von Arzneimitteln (Drug Safety communication) vor einem erhöhten Risiko für Frakturen unter Therapie mit Canagliflozin und stellte auch Empagliflozin und Dapagliflozin unter besondere Beobachtung 30388. In den Risikomanagement-Plänen der EMA werden Knochenbrüche bei Canagliflozin als ein wichtiges identifiziertes Risiko aufgeführt und bei Empagliflozin als ein potentielles Risiko 30387, 30383. Für Dapagliflozin haben sich in der DECLARE-Studie keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche unter Dapaglifozin im Vergleich zu Placebo ergeben 28882.

  Tabelle 25: Kardiovaskuläre Endpunktstudien zu SGLT2-Inhibitoren

Tabelle 25: Kardiovaskuläre Endpunktstudien zu SGLT2-Inhibitoren

  Evidenzbasis

In der systematischen Literaturrecherche nach RCTs, die den Effekt der Therapie mit GLP-1-RA auf "harte" patientenrelevante klinische Endpunkte verglichen, wurden kardiovaskuläre Endpunktstudien zu Semaglutid (SUSTAIN-6 28679, PIONEER 6 30181), Liraglutid (LEADER 28684), Exenatid (EXSCEL 28670), Albiglutid (Harmony Outcomes 28807), Lixisenatid (ELIXA 28808) und Dulaglutid (REWIND 29471) identifiziert. Die Recherche war durch die Leitliniengruppe auf diese Substanzen eingegrenzt worden. Neben der initialen Recherche im März 2018 erfolgte eine Up-Date-Recherche im Dezember 2019, um Studien, die im Laufe der Bearbeitung publiziert wurden, zu erfassen.

Bis auf die REWIND-Studie, die als Überlegenheitsstudie konzipiert war, waren alle Studien als Nicht-Unterlegenheitsstudien angelegt worden, um die kardiovaskuläre Unbedenklichkeit der GLP-1-RA nachzuweisen, wie es von den Zulassungsbehörden gefordert worden war. Der jeweilige GLP-1-Rezeptoragonist wurde gegen Placebo als Add-on zur Standardtherapie getestet. Die Standardtherapie durfte zum Erreichen regional geltender Zielwerte angepasst werden, um von der Glukoseeinstellung unabhängige Effekte zu beobachten. Die Grenze für Nicht-Unterlegenheit wurde in der SUSTAIN-6- und der PIONEER 6-Studie bei < 1,8 als obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls (95% KI) der Hazard Ratio (HR) festgesetzt, für Überlegenheit bei < 1,0 28679, 30181. In den anderen Studien lag die Grenze für Nicht-Unterlegenheit bei < 1,3. Eine vergleichende Tabelle der kardiovaskulären Endpunktstudien zu GLP-1-RA zeigt Tabelle 26. Die Einschlusskriterien und die Definition kardiovaskulärer Erkrankungen bzw. des kardiovaskulären Risikos waren in den Studien unterschiedlich. Dies erschwert die vergleichende Beurteilung. In der Studie zu Lixisenatid (ELIXA) wurden beispielsweise ausschließlich Menschen mit Typ-2-Diabetes und Myokardinfarkt bzw. Hospitalisierung aufgrund von instabiler Angina pectoris innerhalb der vorangegangenen 180 Tage betrachtet, während die Kriterien zur Definition einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung in der SUSTAIN- und PIONEER-6-Studie (Semaglutid) z. B. formal bereits dann erfüllt waren, wenn das Alter der Probandin/des Probanden mindestens 50 Jahre betrug und die eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² lag. Bei der Beurteilung der Studienergebnisse sind diese Unterschiede zu berücksichtigen. Die Ergebnisse der Subgruppenanalysen waren nicht immer eindeutig. Beispielsweise reduzierten die Substanzen der Wirkstoffgruppe zwar renale Endpunkte, welche Patientengruppen aber am ehesten profitieren, lässt sich auf Basis der Subgruppenanalysen nicht eindeutig ableiten 30311. Weiterführende Informationen zu den Einschlusskriterien und Subgruppenanalysen und die Interpretation der Evidenz sind in Tabelle 24, Kapitel 5.4 Rationale für den Algorithmus und in den Evidenztabellen im Leitlinienreport, 2. Auflage zu finden 30311. Im Folgenden werden die Effektstärken für die von der Expertengruppe als relevant erachteten Outcomes für jeden Wirkstoff einzeln dargestellt. Ausführliche Informationen zu den Studien, siehe Evidenztabellen im Leitlinienreport, 2. Auflage 30311.

Liraglutid (LEADER)

In der LEADER-Studie war die einmal tägliche Gabe von Liraglutid im Vergleich zu Placebo bezogen auf den primären Endpunkt (Komposit aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall) in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und knapp überlegen (Liraglutid 13,0%, Placebo 14,9%; HR 0,87 (95% KI 0,78; 0,97)) 28684. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes waren in der Liraglutid-Gruppe kardiovaskuläre Todesfälle seltener als in der Placebo-Gruppe (4,7 vs. 6,0%; HR 0,78 (95% KI 0,66; 0,93)). Die Anzahl nicht-tödlicher Herzinfarkte (Liraglutid 6,0%, Placebo 6,8%) und nicht-tödlicher Schlaganfälle (Liraglutid 3,4%, Placebo 3,8%) unterschied sich kaum. In der Analyse der Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz ließen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen feststellen (Liraglutid 4,7%, Placebo 5,3%; HR 0,87 (95% KI 0,73; 1,05)). Es ergaben sich Hinweise auf eine geringere Gesamtmortalität unter Therapie mit Liraglutid (8,2% vs. 9,6%; HR 0,85 (95% KI 0,74; 0,97)) und eine geringere Rate an Teilnehmer*innen, die den renalen Kompositendpunkt erreichten (5,7 vs. 7,2%; HR 0,78 (95% KI 0,67; 0,92)). Laut statistischem Analyseplan waren diese Effekte als hypothesengenerierend zu werten. Die Rate an schweren Hypoglykämien war unter Placebo höher (153/4 672, 3,3%) als unter Liraglutid (114/4 668, 2,4%). Gastrointestinale Nebenwirkungen, die zu einem anhaltenden Studienabbruch führten, wie Übelkeit (1,6 vs. 0,4%), Erbrechen (0,7 vs. < 0,1%) und Diarrhoe (0,6 vs. 0,1%) traten unter Therapie mit Liraglutid häufiger auf als unter Placebo. In Bezug auf akute Pankreatitiden war kein klinisch relevanter Unterschied nachweisbar (0,4 vs. 0,5%). Die Gesamtrate an benignen und malignen Neoplasien war in der Liraglutid-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe erhöht, der Unterschied war nicht signifikant (10,1 vs. 9,0%). Akute Gallensteinleiden traten in der Behandlungsgruppe häufiger auf (Liraglutid 3,1% vs. Placebo 1,9%) 28684.

In der Subgruppenanalyse bezogen auf den primären Endpunkt stratifiziert nach kardiovaskulärem Risiko bzw. Nierenfunktion fanden sich konsistent positive Effekte für Patient*innen mit kardiovaskulärer Erkrankung und Patient*innen mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m². Patient*innen mit kardiovaskulären Risikofaktoren hatten in der Auswertung keinen Vorteil und für Patienten mit einer eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² waren die Effekte nicht signifikant 28684.

Exenatid (EXSCEL)

In der EXSCEL-Studie war die einmal wöchentliche Gabe von Exenatid (2 mg) im Vergleich zu Placebo bezogen auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall nicht unterlegen (Exenatid 11,4% vs. Placebo 12,2%; HR 0,91 (95% KI 0,83; 1,00)), aber nicht überlegen 28670. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes unterschieden sich die Behandlungs- und Placebo-Gruppe nicht wesentlich voneinander und auch ein signifikanter Vorteil in Bezug auf Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz zeigte sich nicht (3,0% vs. 3,1%). Die Gesamtmortalität war in der Behandlungsgruppe niedriger (Exenatid 6,9%, Placebo 7,9%; HR 0,86 (95% KI 0,77; 0,97)) als in der Placebo-Gruppe. Laut statistischem Analyseplan ist dieser Effekt als hypothesengenerierend zu werten. Ein renaler Kompositendpunkt wurde im Rahmen der Hauptpublikation nicht berichtet. Die Rate an Teilnehmer*innen mit terminaler Niereninsuffizienz im Studienverlauf wurden mit 0,7% (Exenatide 55/7 344) und 0,9% (Placebo 65/7 389) angegeben.

Die Abbruchrate der Studienmedikation war sehr hoch und lag in beiden Gruppen bei über 40% (Exenatid 43,0%, Placebo 45,2%). Die angegebenen Gründe waren in beiden Gruppen ähnlich (Patientenentscheidung: Exenatid 30,3%, Placebo 32,0%) und die Rate an schweren unerwünschten Effekten, die zu einem Abbruch der Studienmedikation führten, traten in beiden Gruppen ähnlich oft auf (1,5% vs. 1,4%). Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe (Exenatid 4,5%, Placebo 1,5%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (3,4% vs. 1,8%) traten unter Exenatid häufiger auf. Die Anzahl an Patient*innen, bei denen im Rahmen der Studie mindestens eine schwere Hypoglykämie auftrat, wurde mit 247 (3,4%) in der Exenatid- und 219 (3,0%) für die Placebo-Gruppe angegeben. Die Raten an nicht-traumatischen Amputationen (jeweils 1,7%) und Retinopathie (2,9% vs. 3,2%) unterschieden sich in den Gruppen nicht wesentlich 28670.

Semaglutid s.c. (SUSTAIN-6)

Die SUSTAIN-6-Studie untersuchte den Effekt der Therapie mit einer einmal wöchentlichen Gabe von Semaglutid (0,5 oder 1 mg) auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall im Vergleich zu Placebo 28679. Zu Beginn war bei 83% der Studienteilnehmer*innen eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, eine chronische Nierenerkrankung oder beides bekannt. Der primäre Endpunkt trat in der Behandlungsgruppe seltener auf als unter Placebo (Semaglutid 6,6%, Placebo 8,9%; HR 0,74 (95% KI 0,58; 0,95)). Die Testung auf Überlegenheit war nicht präspezifiziert und nicht für multiples Testen angepasst. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten ergab sich der Hinweis auf eine geringere Rate an nicht-tödlichen Schlaganfällen in der Behandlungsgruppe (Semaglutid 1,6%, Placebo 2,7%; HR 0,61 (95% KI 0,38; 0,99)). Bei kardiovaskulären Todesfällen (Semaglutid 2,7%, Placebo 2,8%; HR 0,98 (95% KI 0,65; 1,48)) und nicht-tödlichen Herzinfarkten (Semaglutid 2,9%, Placebo 3,9%; HR 0,74 (95% KI 0,51; 1,08)) zeigte sich in der Studie kein signifikanter Unterschied. Bezogen auf die Gesamtmortalität und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz ergaben sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. In der Behandlungsgruppe wurde der renale Kompositendpunkt (Makroalbuminurie, Verdopplung des Serum-Kreatinins und Kreatinin-Clearance von < 45 ml/min pro 1,73 m² oder Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens) seltener erreicht als unter Placebo (3,8% vs. 6,1%; HR 0,64 (95% KI 0,46; 0,88)). Die Rate an retinalen Komplikationen war unter Therapie mit Semaglutid höher als unter Placebo (3,0% vs. 1,8%; HR 1,76 (95% KI 1,11; 2,78)) (siehe auch Kapitel 5.5.4.2 Sicherheitsaspekte der GLP-1-RA). Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen traten in der Therapiegruppe häufiger auf als unter Placebo (gastrointestinale Störungen: Semaglutid 0,5 mg: 50,7%, Semaglutid 1,0 mg: 52,3%, Placebo 0,5 mg: 35,7%, Placebo 1,0 mg: 35,2%) und führten häufiger zu einem Abbruch der Therapie. Es wurde unter Semaglutid im Vergleich zu Placebo eine höhere Abbruchrate beobachtet (Semaglutid 0,5 mg: 19,9%, Semaglutid 1,0 mg: 22,6%, Placebo 0,5 mg: 18,3%, Placebo 1,0 mg: 19,3%), die zu einem großen Teil auf gastrointestinale Nebenwirkungen zurückzuführen war. Hinsichtlich Hypoglykämien (schwere oder symptomatische Hypoglykämien) wurden folgende Raten berichtet: Semaglutid 0,5 mg: 23,1%, Semaglutid 1,0 mg: 21,7%, Placebo 0,5 mg: 21,5%, Placebo 1,0 mg: 21,0% 28679.

Semaglutid oral (PIONEER 6)

In der PIONEER-6-Studie war die orale Gabe von Semaglutid in Bezug auf den primären Kompositendpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt) im Vergleich zu Placebo nicht unterlegen und in der hierarchischen Testung nicht überlegen (Semaglutid oral 3,8%, Placebo 4,8%; HR 0,79 (95% KI 0,57; 1,11)) 30181. Zu Studienbeginn waren bei 84,7% der Proband*innen eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung, eine chronische Nierenerkrankung oder beides bekannt. In der explorativen Analyse der Einzelkomponenten ergab sich der Hinweis auf eine geringere Rate an kardiovaskulären Todesfällen in der Semaglutid-Gruppe (Semaglutid oral 0,9%, Placebo 1,9%; HR 0,49 (95% KI 0,27; 0,92)), während sich für nicht-tödliche Herzinfarkte und nicht-tödliche Schlaganfälle in der Studie keine signifikanten Unterschiede nachweisen ließen (nicht-tödliche Herzinfarkte: Semaglutid oral 2,3%, Placebo 1,9%; HR 1,18 (95% KI 0,73; 1,90); nicht-tödliche Schlaganfälle: Semaglutid oral 0,8%, Placebo 1,0%; HR 0,74 (95% KI 0,35; 1,57)). Die Gesamtmortalität war in der Semaglutid-Gruppe niedriger (1,4%) als in der Placebo-Gruppe (2,8%) (HR 0,51 (95% KI 0,31; 0,84)). Bezogen auf Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen war kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Diese Ergebnisse sind nach statistischem Analyseplan als hypothesengenerierend zu werten. Ein renaler Kompositendpunkt wurde in der Hauptpublikation nicht berichtet. Die Rate an unerwünschten renalen Nebenwirkungen war in der Behandlungsgruppe nicht höher als in der Placebo-Gruppe (akute Nierenschädigung: Semaglutid oral 2,0%, Placebo 2,3%). Die Rate an Retinopathien und damit zusammenhängenden Komplikationen lag in der Behandlungsgruppe bei 7,1%, in der Placebo-Gruppe bei 6,3%. Patient*innen mit proliferativer Retinopathie oder Makulopathie mit akuter Behandlungsindikation waren von der Studie ausgeschlossen worden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die zu einem Therapieabbruch führten (vorrangig Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe), traten in der Therapiegruppe häufiger auf als unter Placebo (Gastrointestinale Störungen: Anzahl an Patient*innen mit mindestens einem Ereignis: Semaglutid oral 6,8%, Placebo 1,6%). Insgesamt wurde unter Therapie mit Semaglutid eine höhere Abbruchrate durch unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet als unter Placebo (11,6% vs. 6,5%). Es wurden mehr schwere Hypoglykämien in der Behandlungsgruppe berichtet (23/1 591 (1,4%)) als unter Placebo (13/1 592 (0,8%)). Alle schweren Hypoglykämien traten bei Patient*innen auf, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen behandelt wurden 30181.

Lixisenatid (ELIXA)

In der ELIXA-Studie wurden 6 068 Menschen mit Typ-2-Diabetes untersucht, die in den vergangenen 180 Tagen einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder wegen instabiler Angina pectoris (AP) hospitalisiert worden waren 28808. Zusätzlich zu der regional geltenden Standardmedikation erhielten sie einmal täglich Lixisenatid oder Placebo. Für den primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund von instabiler AP konnte Nicht-Unterlegenheit, aber keine Überlegenheit von Lixisenatid beobachtet werden (Lixisenatid 13,4%, Placebo 13,2%; HR 1,02 (95% KI 0,89; 1,17)). Die explorative Analyse der Einzelkomponenten des Endpunktes, der Rate an Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz und der Gesamtmortalität zeigte keine relevanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Ein renaler Kompositendpunkt wurde in der Hauptpublikation nicht berichtet. Die Gabe von Lixisenatid führte in der Studie signifikant häufiger zu unerwünschten Effekten, die einen Abbruch der Studienmedikation zur Folge hatten (11,4% vs. 7,2%). Häufigste Ursache waren gastrointestinale Nebenwirkungen (Lixisenatid 4,9% vs. Placebo 1,2%). Die Abbruchrate der Studienmedikation lag insgesamt bei 27,5% in der Lixisenatid-Gruppe und 24,0% in der Placebo-Gruppe. Schwere Hypoglykämien mit Notwendigkeit der Fremdhilfe wurden häufiger in der Placebo-Gruppe angegeben (24 Patient*innen, 37 Ereignisse) als in der Lixisenatid-Gruppe (14 Patient*innen, 16 Ereignisse). Es gab Unterschiede in den Baseline-Charakteristika zwischen der Behandlungs- und Placebo-Gruppe bezüglich des Alters, der eGFR, des HbA1c und der Rate an vorangegangenen Schlaganfällen 28808.

Albiglutid (Harmony Outcomes)

In der Harmony-Outcomes-Studie war die einmal wöchentliche Gabe von Albiglutid der Gabe von Placebo in Bezug auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall in der hierarchischen Testung nicht unterlegen und überlegen (Albiglutid 7%, Placebo 9%; HR 0,78 (95% KI 0,68; 0,90)) 28807. Die explorative Betrachtung der Einzelkomponenten ergab unter Therapie mit Albiglutid bei tödlichen und nicht-tödlichen Herzinfarkten eine geringere Rate als unter Placebo-Gabe (4% vs. 5%). Tödliche und nicht-tödliche Schlaganfälle (jeweils 2%) sowie kardiovaskuläre Todesfälle (jeweils 3%) traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf. Auch in Bezug auf die Gesamtmortalität unterschieden sich die Gruppen nicht wesentlich. Für den Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz ergab sich zwischen den Gruppen kein signifikanter Unterschied. Ein renaler Kompositendpunkt wurde in der Publikation nicht berichtet. Schwere Hypoglykämien traten in der Albiglutid-Gruppe seltener auf als in der Placebo-Gruppe (31 vs. 55 Patient*innen; HR 0,56 (95% KI 0,36; 0,87)). Die Rate an schweren gastrointestinalen Ereignisse war zwischen den Gruppen vergleichbar (Albiglutid 2%, Placebo 2%; HR 1,06 (95% KI 0,79; 1,41). Die Gabe von Albiglutid führte in der Studie häufiger zu Reaktionen an der Injektionsstelle (Albiglutid 2%, Placebo 1%). Es ergaben sich keine relevanten Unterschiede in Bezug auf das Auftreten einer akuten Pankreatitis (Albiglutid 10 Patient*innen (< 1%) vs. Placebo 7 Patient*innen (< 1%)) oder eines Pankreaskarzinoms (6 (< 1%) vs. 5 Patient*innen (< 1%)) 28807. Auf Antrag des pharmazeutischen Unternehmens wurde die europäische Marktzulassung von Albiglutid zum 29.10.2018 zurückgezogen 30320, 30307.

Dulaglutid (REWIND)

In der REWIND-Studie war die einmal wöchentliche Gabe von Dulaglutid Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) überlegen (Dulaglutid 12,0% vs. Placebo 13,4%; HR 0,88 (95% KI 0,79; 0,99)) 29471. In der Analyse der Einzelkomponenten war die Rate an nicht-tödlichen Schlaganfällen (2,7% vs. 3,5%) in der Dulaglutid-Gruppe verringert, während sich bezogen auf kardiovaskulären Tod (6,4% vs. 7,0%) und nicht-tödlichen Herzinfarkt (4,1% vs. 4,3%) keine klinisch relevanten Unterschiede ergaben. Alle weiteren Analysen sind als hypothesengenerierend zu werten. Bezogen auf die Endpunkte Gesamtmortalität, Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz oder dringende Visite aufgrund von Herzinsuffizienz waren kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen nachweisbar. Ein renaler Kompositendpunkt, bestehend aus neu aufgetretener Makroalbuminurie, Verminderung der eGFR um mindestens 30% des Ausgangswertes oder dauerhafter Nierenersatztherapie, wurde in der Dulaglutid-Gruppe seltener erreicht als unter Therapie mit Placebo (Dulaglutid 848/4 949, 17,1% vs. Placebo 970/4 952, 19,6%; HR 0,85 (95% KI 0,77; 0,93)). Das Risiko für schwere Hypoglykämien unterschied sich zwischen den Gruppen nicht in klinisch relevantem Ausmaß (Dulaglutid 1,3%, Placebo 1,5%). Alle gemeldeten gastrointestinalen Nebenwirkungen über den gesamten Studienverlauf wie Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen traten in der Therapiegruppe häufiger auf als unter Placebo (47,4% vs. 34,1%). Bezüglich des Auftretens einer akuten Pankreatitis, eines Pankreaskarzinoms und jeglicher anderer Neoplasie ergaben sich keine signifikanten Unterschiede 29471.

  Sicherheitsaspekte der GLP-1-RA

Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind jeweils die aktuellen Fachinformationen zu beachten (z. B. Anwendungsbeschränkung bei Niereninsuffizienz). Ausgewählte Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden hier entsprechend der Diskussion in der Arbeitsgruppe dargestellt.

In allen oben genannten Studien wurde eine höhere Rate an gastrointestinalen Nebenwirkungen berichtet, als unter Therapie mit Placebo. In den Fachinformationen wird beschrieben, dass die Anwendung von GLP-1-RA mit gast­ro­intestinalen Nebenwirkungen verbunden sein kann und ihre Anwendung mit dem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert wird. Es wird empfohlen, dass Patient*innen über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden 30307, 30308, 30306, 30305, 30304, 30303, 30694.

2013 hatte die EMA eine Untersuchung zur Bewertung der Sicherheit von GLP-1-basierter Therapie in Auftrag gegeben, nachdem GLP-1-RA mit einer erhöhten Rate unerwünschter Effekte auf das Pankreas (Pankreatitis, histologische Veränderungen) in Verbindung gebracht worden waren. Anhand der vorliegenden Evidenz hatte sich für den Ausschuss für Arzneimittelsicherheit (Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)) bezüglich Karzinomen des Pankreas kein Hinweis auf ein erhöhtes Risiko ergeben 30328. Allerdings war die Ereigniszahl für eine abschließende Bewertung zu gering. Auf Empfehlung des CHMP wurde die Inzidenz von Pankreastumoren und Karzinomen in gegenwärtig laufenden Studien zu DDP-4-Inhibitoren und GLP-1-RA untersucht. Das Risiko wurde auch explizit in den Studienprotokollen vermerkt. Das Risiko von Pankreaskarzinomen wird in den Risikomanagement-Plänen (RMP) der Zulassungsinhaber berücksichtigt.

Retinale Komplikationen traten in der SUSTAIN-6-Studie in der Behandlungsgruppe häufiger auf als unter Placebo (siehe Absatz zu Semaglutid s.c. (SUSTAIN-6)). Bei den insgesamt 79 von 3 297 (2,4%) Teilnehmenden mit einer solchen Komplikation war bei 66 (83,5%) bereits zu Beginn eine Retinopathie bekannt (Semaglutid 42/50, 84%, Placebo 24/29, 82,8%) 28679. Daher ist es empfehlenswert, wie bei allen Patient*innen mit Retinopathie, auf die regelmäßigen augenärztlichen Kontrollen hinzuweisen. Eine zu schnelle Blutzuckersenkung im Rahmen der SUSTAIN-6-Studie wurde als mögliche Ursache für das vermehrte Auftreten diskutiert 33237. In der PIONEER-6-Studie (orales Semaglutid) waren Patient*innen mit proliferativer Retinopathie oder Makulopathie mit akuter Behandlungsindikation ausgeschlossen worden. Die Rate an Retinopathien und damit zusammenhängenden Komplikationen lag in der Behandlungsgruppe bei 7,1%, in der Placebo-Gruppe bei 6,3% 30181.

Hinweise für eine mögliche Assoziation von Cholangiokarzinomen mit der Einnahme inkretinbasierter Arzneimittel, die sich aus einer Veröffentlichung einer Kohortenstudie ergeben hatten 29587, wurden in der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft diskutiert. Aufgrund der weiten Konfidenzintervalle und der geringen mittleren Beobachtungszeit wird der kausale Zusammenhang als nicht sehr wahrscheinlich erachtet. Weitere Studien seien erforderlich 30329.

In einer aktuellen Metaanalyse wurde die Assoziation zwischen GLP-1-RA und Erkrankungen der Gallenblase und Gallenwege in RCTs (76 RCTs, n = 103 371) untersucht (AMSTAR-2-Kategorie moderat) 32793. Es wurde die Therapie mit GLP-1-RA in verschiedenen Indikationsgebieten betrachtet (z. B. Gewichtsreduktion 13 Studien, n = 11 281, Typ-2-Diabetes 60 Studien n = 91 599). Bei Teilnehmenden unter Therapie mit GLP-1-RA wurde häufiger von Erkrankungen der Gallenblase und der Gallenwege berichtet als unter der Vergleichsintervention (GLP-1-RA 916/57 856 vs. Kontrolle 544/45 515; RR 1,37 (95% KI 1,23; 1,52), I²=0%, 76 Studien, p <0,001, absolute Risikodifferenz: zusätzlich 27 (17-38) Ereignisse pro 10 000 Personen pro Jahr, Aussagesicherheit der Evidenz nach Angabe der Reviewautor*innen hoch). Das Risiko war prinzipiell in den Studien bei höherer Dosierung und längerer Anwendung höher. Methodisch einschränkend ist zu berücksichtigen, dass die Art der Endpunkterhebung in den Studien nicht ausreichend ausführlich beschrieben wird. Nach Angabe des Reviews waren die Endpunkte in den meisten Studien nicht prädefiniert 32793.

GLP-1-RA können zu Gewichtsreduktion führen. Bei einigen Menschen mit Typ-2-Diabetes ist dies eine erwünschte Nebenwirkung, gerade bei älteren, gebrechlichen Patient*innen (Frailty) muss dies aber zumeist als unerwünscht angesehen werden.

  Tabelle 26: Kardiovaskuläre Endpunktstudien zu GLP-1-Rezeptoragonisten

Tabelle 26: Kardiovaskuläre Endpunktstudien zu GLP-1-Rezeptoragonisten

  Evidenzbasis

Ein in der strukturierten Suche identifizierter Cochrane-Review sowie der AHRQ-Report 29540, 29541 untersuchen Sulfonylharnstoffe in der Indikation, wie sie im Algorithmus vorgesehen ist, also als Add-on zu Metformin.

Der Cochrane-Review vergleicht die Kombinationstherapie von Metformin und Sulfonylharnstoffen (2. und 3. Generation) mit Metformin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antidiabetika 29541. In der Literaturrecherche werden auch Studien des AHRQ-Reviews 29540 zu diesen Vergleichen berücksichtigt, allerdings werden hier nur Studien ab einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr eingeschlossen, im AHRQ-Report waren es drei Monate. Keiner der Vergleiche in Bezug auf die in der Hauptanalyse betrachteten Endpunkte zeigt statistische Signifikanz (kardiovaskuläre und Gesamtmortalität, mikro- und makrovaskuläre Komplikationen, schwere unerwünschte Nebenwirkungen). Konsistent zeigen sich in beiden Analysen ungünstige Effekte auf den Gewichtsverlauf für die Kombination aus Metformin plus Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin plus Placebo, GLP-1-RA, DPP-4-Inhibitoren oder SGLT2-Inhibitoren, sowie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien.

Gewichtszunahme: Unter der Kombinationstherapie aus Metformin und Sulfonylharnstoffen wurde in dem Cochrane-Review eine Gewichtszunahme beobachtet, während Teilnehmende unter den anderen Metformin-basierten Kombinationstherapien Gewicht abnahmen. Für die Gewichtsänderung lag die mittlere Differenz zwischen den Gruppen bei 3,4 kg ((95% KI 1,4; 5,4 kg); n = 476, 2 Studien, I² = 73%) für den Vergleich mit Metformin + Placebo, 5,5 kg ((95% KI 3,6; 7,5 kg); n = 1 777, 5 Studien, I² = 91%) für den Vergleich mit Metformin + GLP-1-RA, 2,15 kg ((95% KI 1,71; 2,58 kg); n = 10 228, 9 Studien, I² = 86%) für den Vergleich mit Metformin + DPP-4-inhibitoren und 4,4 kg ((95% KI 4,1; 4,8 kg); n = 3 249, 3 Studien, I² = 0%) für den Vergleich zu Metformin + SGLT2-Inhibitoren. Einschränkend ist die teilweise große Heterogenität und niedrige Aussagesicherheit der Evidenz zu berücksichtigen 29541.

Hypoglykämien: Das Risiko für milde bis moderate Hypoglykämien war in den Studien für die Kombinationstherapie aus Metformin und Sulfonylharnstoff im Vergleich zur Kombination aus Metformin und Placebo (29,1% vs. 9,5%; RR 3,93 (95% KI 0,71; 21,88); n = 771, 2 Studien, I² = 87%), Metformin und GLP-1-RA (37,8% vs. 11%; RR 3,24 (95% KI 2,05; 5,13); n = 2 594; 3 Studien, I² = 85%), Metformin und DPP-4-Hemmer (30% vs. 3,4%; RR 7,42 (95% KI 4,77; 11,53); n = 9 973, 7 Studien, I² = 84%) und Metformin und SGLT2-Inhibitoren (30,8% vs. 5,4% (RR 5,6 (95% KI 2,38; 13,14); n = 3 309, 3 Studien, I² = 93%) erhöht. Einschränkend ist die große Heterogenität der Definitionen milder bis moderater Hypoglykämien zu berücksichtigen. Schwere Hypoglykämien traten unter Therapie mit Metformin und Sulfonylharnstoffen häufiger auf als unter Therapie mit Metformin plus DPP-4-Hemmern (1,0% vs. 0,1%; RR 8,04 (95% KI 3,31; 19,53); n = 10 691, 8 Studien, I² = 0%) und Metformin plus SGLT2-Inhibitoren (1,4% vs. 0,3%; RR 6,16 (95% KI 2,92; 12,97); n = 5 134; 4 Studien, I² = 0%). Für die Vergleiche mit Metformin plus Placebo bzw. Metformin plus GLP-1-RA waren die Unterschiede nicht signifikant. Die Aussagesicherheit der Evidenz wurde von den Review-Autoren insgesamt als niedrig eingeschätzt 29541.

Im AHRQ-Report wird berichtet, dass bei Teilnehmenden aus drei Studien (n = 894) unter Kombinationstherapie aus Metformin und Sulfonylharnstoff das Gewicht konstant blieb oder im Verhältnis weniger stark anstieg als unter Kombination aus Metformin mit Mischinsulin oder Basalinsulin (Unterschied zwischen den Gruppen -0,67 kg (95% KI -0,83; -0,51 kg); Aussagesicherheit der Evidenz niedrig) 29540.

Die selektiv eingebrachte CAROLINA-Studie, die nach Abschluss der Recherche erschienen war, vergleicht den Sulfonylharnstoff Glimepirid mit dem aktiven Komparator Linagliptin (DPP-4-Hemmer) und findet keine Unterschiede in Bezug auf die kardiovaskuläre Sicherheit 30325. In der Studie wurden 6 042 Teilnehmende mit relativ kurzer Diabetesdauer und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko mit Linagliptin oder Glimepirid als Add-on zur Standardtherapie behandelt (Median Follow-up 6,3 Jahre). In Bezug auf den primären Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und nicht-tödlichem Schlaganfall wurde Nicht-Unterlegenheit erreicht (Linagliptin 356/3 023, 11,8%, Glimepirid 362/3 010, 12%; HR 0,98 (95,47% KI 0,84; 1,14)). Hypoglykämien traten in allen nach Schweregrad prädefinierten Kategorien unter Linagliptin seltener auf als unter Therapie mit Glimepirid. In der Linagliptin-Gruppe wurde mindestens eine hypoglykämische Episode bei 320 von 3 014 Teilnehmenden beobachtet (10,6%). In der Glimepirid-Gruppe waren es 1 132 von 3 000 (37,7%) (HR 0,23 (95% KI 0,21; 0,26)). In Bezug auf den Gewichtsverlauf ergaben sich leichte Vorteile zugunsten der Linagliptin-Gruppe (gewichteter durchschnittlicher Unterschied zwischen den Gruppen -1,5 kg (95% KI -1,80; -1,28 kg)) 30325. Die Studie hatte ein überwiegend geringes Verzerrungsrisiko.

Als indirekte Evidenz für den Effekt auf mikrovaskuläre Outcomes zogen die NVL-Autor*innen in der ersten Auflage 2014 die UKPDS-33-Studie 2014 sowie die ADVANCE-Studie 13584 heran, die zwar eine andere Fragestellung untersucht haben, aus denen sich aber indirekte Hinweise auf die Wirksamkeit ziehen lassen 23863. Da seit Erscheinen der ersten Auflage der NVL Therapie des Typ-2-Diabetes von 2014 keine Studien identifiziert wurden, die die damaligen Aussagen widerlegen, bleibt die Leitliniengruppe bei der damaligen Einschätzung.

  Evidenzbasis

In der strukturierten Recherche nach aggregierter Evidenz wurde ein HTA-Bericht der Agency for Healthcare Research and Quality identifiziert 29540. Für DPP-4-Hemmer in Kombination mit Metformin sieht dieser Report keinen Vorteil gegenüber der Kombination aus Metformin mit anderen medikamentösen Optionen in Bezug auf makro- oder mikrovaskuläre Komplikationen. Unter Metformin-basierter Kombinationstherapie mit DPP-4-Hemmern traten weniger Hypoglykämien auf als unter Kombination aus Metformin mit Sulfonylharnstoffen (Studien über 2 Jahre, schwere Hypoglykämien: 3/2 972 (0,1%) vs. 42/2 965 (1,4%); pooled OR aus 4 von 5 Studien 0,09 (95% KI 0,03; 0,26); I² = 0%, hohe Aussagesicherheit der Evidenz; milde/moderate und Hypoglykämien gesamt: 88/2 384 (3,7%) vs. 693/2 381 (29,1%), 4 Studien; pooled OR 0,07 (95% KI 0,04; 0,14); I² = 81,5%, hohe Aussagesicherheit der Evidenz). In den Studienarmen unter Therapie mit Metformin plus DPP-4-Hemmer war das Gewicht konstant oder wurde geringer, während unter Therapie mit Sulfonylharnstoff plus Metformin eine Gewichtszunahme beobachtet wurde (Studien ≤ 1 Jahr: mittlere Differenz 2,1 kg (95% KI 1,8; 2,3 kg); 5 Studien, n = 3 300, I² = 0%, hohe Aussagesicherheit der Evidenz; Studien 2 Jahre: mittlere Differenz 2,4 kg (95% KI 1,9; 2,9 kg); 5 Studien, n = 7 270, I² = 63%, niedrige Aussagesicherheit der Evidenz) 29540. In einem Cochrane-Review, der ebenfalls in der strukturierten Recherche identifiziert wurde und die Therapie mit DPP-4-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetes untersuchte, wurden keine Studien zu patientenrelevanten Langzeitendpunkten identifiziert 22127.

Der Einfluss von DPP-4-Hemmern auf den HbA1c-Wert wurde innerhalb der Leitliniengruppe unterschiedlich eingeschätzt. Der in Tabelle 24 ausgewiesene geringere Effekt im Vergleich zu anderen Wirkstoffen beruht auf dem HTA-Bericht der AHRQ. Dieser beschreibt eine geringere HbA1c-Senkung der DPP-4-Hemmer im Vergleich zu Metformin (Metformin vs. DPP-4-Hemmer -0,43% (95% KI -0,55%; -0,31%); 6 Studien, n = 6 700, hohe Aussagesicherheit der Evidenz) 29540. Im Vergleich der metforminbasierten Kombinationstherapien ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen DPP-4-Hemmern und Sulfonylharnstoffen. Die Einschätzung des Effektes wird dadurch erschwert, dass in den eingeschlossenen Studien Sulfonylharnstoffe in einer moderaten Dosis gegeben wurden, die DPP-4-Hemmer in der maximalen Dosis. Ob die Aufdosierung der Sulfonylharnstoffe durch auftretende Hypoglykämien limitiert wurde, wäre auf Basis der Einzelstudien zu prüfen. Da der HbA1c-Wert in der Leitlinie nicht zu den primär betrachteten Endpunkten gehörte, erfolgt die Prüfung im Rahmen der Leitlinienarbeit nicht. In der selektiv eingebrachten CAROLINA-Studie war die HbA1c-Senkung in der Linagliptin- und Glimepirid-Gruppe vergleichbar (Studienbeschreibung siehe oben). Allerdings ist zu berücksichtigen, dass in der Studie die zusätzliche antihyperglykämische Therapie zur Erreichung des HbA1c-Ziels möglich war. Daher kann aus den Ergebnissen nicht direkt auf den Einfluss der DPP-4-Hemmer geschlossen werden 30325.

  Sicherheitsaspekte

Bei der Anwendung von Arzneimitteln sind die entsprechenden Fachinformationen zu beachten. Ausgewählte Sicherheitsaspekte, Neben- und Wechselwirkungen werden hier entsprechend der Diskussion in der Arbeitsgruppe dargestellt:

• Die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) informierte 2016 im Rahmen einer "Drug Safety Communication" über das erhöhte Risiko von Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz unter Saxagliptin und Alogliptin, das sich in der SAVOR-TIM-53-Studie und der EXAMINE-Studie ergeben hatte 30335.
• In einer Metaanalyse der RCTs für Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin war das Pankreatitisrisiko leicht erhöht (Gliptine vs. Kontrollgruppe OR 1,79 (95% KI 1,13; 2,82); Differenz des absoluten Risikos 0,13%) 30339.
• Die DDG berichtet in ihrer Praxisempfehlung 2019, dass die Therapie von DPP-4-Hemmern in einer großen populationsbasierten Studie mit einer erhöhten Inzidenz entzündlicher Darmerkrankungen bei Typ-2-Diabetes assoziiert war (HR 1,75 (95% KI 1,22; 2,49)) (30852 nach 30854). Die Inzidenz wurde in der Studie mit 53,4 vs. 34,5 pro 100 000 Personenjahre angegeben. In einer 2019 publizierten Metaanalyse von 13 RCTs (54 719 Patient*innen, 39 Ereignisse) fand sich keine Assoziation 30853.
• Selektiv wurde im Rahmen der Konsultationsphase (2021) die Assoziation zwischen DPP-4-Hemmern und bullösem Pemphigoid eingebracht. In den Produktinformationen der EMA wird darauf hingewiesen, dass bei Patient*innen unter Therapie mit DPP-4-Inhibitoren einschließlich Linagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin über das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet wurde. Die Häufigkeit, mit der diese Nebenwirkung auftritt, wird als nicht bekannt (Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin) oder selten (Linagliptin) angegeben 30695, 30696, 30698, 30697. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,2% der Patient*innen unter Linagliptin und von keiner/keinem der Patient*innen unter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet 30697.
• In einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit (AMSTAR-2-Kategorie moderat) wurde ein erhöhtes Risiko für Cholezystitis unter DPP-4-Hemmern im Vergleich zu Placebo oder nicht-Inkretin-basierte Antidiabetika beschrieben (DPP-4-Hemmer 173/48 231, 0,36% vs. Kontrollgruppe 110/43 720, 0,25%; OR 1,43 (95% KI 1,14 1,79), 60 RCTs, n = 91 951, durchschnittliches Follow-up 1,2 Jahre, Aussagesicherheit der Evidenz nach Einschätzung der Reviewautor*innen moderat, herabgestuft wegen Verzerrungsrisiko der Studien) 33231, 33243. Die absolute Risikodifferenz war niedrig (15 zusätzliche Ereignisse (95% KI 5; 27) pro 10 000 Personenjahre). Für Gallen- und Gallengangssteine oder andere Erkrankungen der Galle bzw. der Gallengänge war das Risiko in der paarweisen Metaanalyse im Vergleich zu Placebo oder nicht-Inkretin-basierten Antidiabetika nicht erhöht (Aussagesicherheit der Evidenz niedrig, Verzerrungsrisiko der Studien und mangelnde Präzision) 33243.

  Evidenzbasis und Versorgungsproblem

Die Empfehlungen basieren auf der Evidenz zur Wirksamkeit der Insulinbehandlung bzw. beschreiben gute klinische Praxis.

Die Leitliniengruppe nimmt aus ihrer klinischen Erfahrung als Versorgungsproblem wahr, dass die Indikation zur Insulintherapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes teilweise zu zeitig gestellt wird und eine einmal begonnen Insulintherapie nicht wieder deeskaliert wird, auch wenn die Indikation nicht mehr besteht. In anderen Situationen, in denen eine Insulintherapie ggf. auch nur temporär sinnvoll ist, wird sie erfahrungsgemäß zu zögerlich initiiert.

  Erwägungen, die die Empfehlung begründen

Eine Therapie mit Insulin kann im Verlaufe der Behandlung des Typ-2-Diabetes als Mono- oder Kombinationstherapie intermittierend oder dauerhaft indiziert sein.

Mögliche Gründe für eine vorrübergehende Insulingabe sind z. B. eine initiale Stoffwechseldekompensation, eine unklare diagnostische Situation (Typ-1-Diabetes nicht sicher ausgeschlossen), Dekompensationen aufgrund von Infekten (siehe auch im noch zu erarbeitenden Kapitel Notfälle), Operationen, oder andere Begleiterkrankungen.

Eine Dauertherapie mit Insulin kann durch die anderen Möglichkeiten der antidiabetischen Therapie in vielen Fällen in spätere Erkrankungsphasen verschoben werden. Wegen der chronischen Progression der Erkrankung kann gemäß Algorithmus zur medikamentösen Therapie bei einem Teil der Menschen mit Typ-2-Diabetes im Verlauf der Erkrankung Insulin indiziert sein. Bei Vorliegen eines ausgeprägten Defizits von endogenem Insulin (severe Insulin Deficient Diabetes, SIDD), was nach Analyse einer schwedischen Arbeitsgruppe bei ca. 17,5% der Menschen mit neu-diagnostiziertem Typ-2-Diabetes bestand 28909, ist eine Insulintherapie früher indiziert.

Für den Nutzen einer Insulintherapie in Bezug auf patientenrelevante Langzeit-Endpunkte wie Mortalität, mikro- oder makrovaskuläre Endpunkte liegt kein ausreichend belastbarer Nachweis vor. Zwar haben sich aus der UKPDS-33-Studie (2014 zitiert nach 23863) Hinweise auf eine Senkung mikrovaskulärer Endpunkte unter Insulintherapie ergeben, allerdings wurden in dieser Studie neben unterschiedlichen Wirkstoffen auch unterschiedliche Zielbereiche der Blutglukoseeinstellung verglichen und die Studien wiesen weitere methodische Mängel auf. Darüber hinaus sind die Notwendigkeit zu Injektionen, die Beeinflussung des Alltags, der erhöhte Schulungsaufwand, das Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme Gründe, warum Insulin als Dauertherapie bei Typ-2-Diabetes erst erwogen werden soll, wenn das individuelle Therapieziel durch andere Wirkstoffe nicht erreicht wurde, andere Wirkstoffe kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Situationen, die einer zeitnahen Regulation des Stoffwechsels bedürfen oder auch einer hohen Insulindosis (z. B. bei ausgeprägter Insulinresistenz), sowie die in Empfehlung 5-4 beschriebenen Situationen sind hiervon ausdrücklich ausgenommen.

Insbesondere bei einer aufwendigen Insulintherapie, die Patient*innen im Alltag beeinflusst und Risiken mit sich bringt, ist zu prüfen, ob eine Deeskalation gemäß Algorithmus möglich und sinnvoll ist, wenn die Indikation nicht mehr besteht, bzw. sich das Therapieziel zum Beispiel in Folge dementieller Entwicklungen oder anderer zusätzlicher Erkrankungen ändert.

  Vorbemerkung

Der Algorithmus schließt an den Algorithmus zur Medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes (siehe Abbildung 7) an und ist als dessen Fortführung beim Einsatz von Insulin zu verstehen.