Ein Programm von Bundesärztekammer, Kassenärztlicher Bundesvereinigung und Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
NVL Unipolare Depression (2022)

Methodik

I Einführung

Im Rahmen des Programms für Nationale VersorgungsLeitlinien (NVL) von Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztlicher Bundesvereinigung (KBV) und Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) haben die zuständigen Fachgesellschaften und Organisationen inhaltliche Eckpunkte für die Version 3 der NVL Unipolare Depression konsentiert. Die Beteiligung von Patient*innen wird durch die Kooperation mit mehreren Patientenorganisationen gewährleistet.

Leitlinien als Entscheidungshilfen

Bei einer NVL handelt es sich um eine systematisch entwickelte Entscheidungshilfe über die angemessene ärztliche Vorgehensweise bei speziellen gesundheitlichen Problemen im Rahmen der strukturierten medizinischen Versorgung und damit um eine Orientierungshilfe im Sinne von "Handlungs- und Entscheidungsvorschlägen”, von denen in begründeten Fällen abgewichen werden kann oder sogar muss 775.

Die Entscheidung darüber, ob einer bestimmten Empfehlung gefolgt werden soll, muss individuell unter Berücksichtigung der bei der jeweiligen Patientin beziehungsweise dem jeweiligen Patienten vorliegenden Gegebenheiten und Präferenzen sowie der verfügbaren Ressourcen getroffen werden 1357.

Eine NVL wird erst dann wirksam, wenn ihre Empfehlungen bei der Versorgung von Patient*innen Berücksichtigung finden. Die Anwendbarkeit einer Leitlinie oder einzelner Leitlinienempfehlungen muss in der individuellen Situation geprüft werden nach den Prinzipien der Indikationsstellung, Beratung, Präferenzermittlung und partizipativen Entscheidungsfindung 22903, 30921.

Ebenso wie bei jeder anderen medizinischen Leitlinie handelt es sich bei einer NVL explizit nicht um eine Richtlinie im Sinne einer Regelung des Handelns oder Unterlassens, die von einer rechtlich legitimierten Institution konsentiert, schriftlich fixiert und veröffentlicht wurde, für den Rechtsraum dieser Institution verbindlich ist und deren Nichtbeachtung definierte Sanktionen nach sich zieht 775.

Empfehlungsgrade

Das in Tabelle 1 dargestellte Grundprinzip fand bei der Graduierung der Empfehlungen Beachtung. Zur besseren Unterscheidung zwischen Negativ- und Positivempfehlungen werden die Pfeilsymbole der Empfehlungen in entsprechenden Spalten "positiv" oder "negativ" positioniert.

Tabelle 1: Einstufung von Leitlinien-Empfehlungen in Empfehlungsgrade (Grades of Recommendation), modifiziert nach 22903, 30921

Empfehlungsgrad Beschreibung Formulierung Symbol

A

Starke Positiv-Empfehlung

soll

Starke Empfehlung

B

Abgeschwächte Positiv-Empfehlung

sollte

Abgeschwächte Empfehlung

0

Offene Empfehlung

kann

Offene Empfehlung

B

Abgeschwächte Negativ-Empfehlung

sollte nicht

Abgeschwächte Negativ-Empfehlung

A

Starke Negativ-Empfehlung

soll nicht

Starke Negativ-Empfehlung

Die in der NVL verwendete Graduierung der Empfehlungen orientiert sich, wie im Methodenreport zum Programm für Nationale VersorgungsLeitlinien beschrieben 27669, am AWMF-Regelwerk 22903, 30921 und an dem von der internationalen GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation)-Arbeitsgruppe vorgeschlagenen Vorgehen 803, 12490. Die Vergabe der Empfehlungsgrade berücksichtigt dabei neben der zugrunde liegenden Evidenz z. B. ethische Verpflichtungen, klinische Relevanz der Effektivitätsmaße der Studien, Anwendbarkeit der Studienergebnisse auf die Zielgruppe, individuelle Präferenzen und die Umsetzbarkeit im ärztlichen Alltag 1357.

II Zielsetzung

Nationale VersorgungsLeitlinien sollen die Versorgung von Patient*innen in Deutschland verbessern durch aktuelle wissenschaftlich begründete Empfehlungen zu Diagnostik, Behandlung, Rehabilitation und Teilhabe sowie zu einem strukturierten und optimierten Management der Erkrankung. Dazu gehört insbesondere auch eine verbesserte Kommunikation zwischen den Behandelnden über alle Sektoren- und Fächergrenzen hinaus sowie der Einbezug der Patient*innen in alle Behandlungsentscheidungen.

Neben diesen allgemeinen Zielen erhoffen sich die Autor*innen und die herausgebenden Organisationen von der Nationalen VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression:

  • Eine Verbesserung der Diagnostik zur Vermeidung von Über- und Unterdiagnostik. Dies beinhaltet die Schärfung der Schweregrad-Einstufung, die Erfassung subjektiver Symptome und die Berücksichtigung des bio-psycho-sozialen Modells gemäß der Internationalen Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF).
  • Die Stärkung der Kommunikation zwischen Behandelnden und Patient*innen mit dem Ziel, die gemeinsame Entscheidungsfindung sowie die Adhärenz zu gemeinsam vereinbarten Therapiezielen zu fördern.
  • Eine stärkere Berücksichtigung niedrigintensiver Interventionen inklusive technologiebasierter Anwendungen.
  • Eine individuellere medikamentöse Therapie mit spezifischen Empfehlungen zum Absetzen.
  • Eine verstärkte Berücksichtigung von psychischer und somatischer Komorbidität.
  • Eine verbesserte Suizid-Prävention.
  • Die Aufnahme ICF-orientierter Empfehlungen zu Rehabilitation und Teilhabe mit besonderer Berücksichtigung des Zusammenhanges von Arbeit und psychischer Gesundheit.
  • Eine verbesserte Kenntnis von verfügbaren Leistungen, deren Anbietern und den Zugangswegen, ein verbessertes Management von Schnittstellen zwischen den Sektoren und eine verbesserte Koordination und Kommunikation der beteiligten Berufsgruppen.
  • Eine verbesserte Handhabbarkeit der Leitlinie durch Entwicklung von Abbildungen, Tabellen und Algorithmen sowie praxisnahen Materialien für Behandelnde und Patient*innen.
  • Eine bessere Disseminierung und Implementierung der Leitlinie bei Behandelnden, Patient*innen und Entscheidungsträgern.

III Organisation und methodisches Vorgehen

Nationale VersorgungsLeitlinien erfüllen alle Anforderungen an S3-Leitlinien gemäß AWMF-Regelwerk 22903, 30921. Dazu gehören ein multidisziplinäres Gremium, in dem alle an der Versorgung beteiligten Fachgruppen und -disziplinen vertreten sind, ein transparentes Management von Interessenkonflikten, die systematische Recherche und Bewertung der Evidenz zu allen relevanten Fragestellungen sowie ein strukturierter, formaler Konsensprozess. Detaillierte Angaben zum methodischen Vorgehen, zu den Interessenkonflikten sowie zur Organisation des NVL-Programms sind im Leitlinienreport zur Version 3 der NVL Unipolare Depression beschrieben 32140 (abrufbar unter www.leitlinien.de/depression). Der Report, der einen essentiellen Bestandteil dieser Leitlinie darstellt, gibt darüber hinaus Informationen zur Beteiligung von Patient*innen sowie zu Verbreitungs- und Implementierungsstrategien.

IV Methodenkritische Aspekte

In diesem Kapitel werden mögliche methodische Limitationen klinischer Studien zur Therapie unipolarer Depressionen beschrieben. Diese werden gesammelt dargestellt, da sie alle den Empfehlungen dieser Leitlinie zugrundeliegenden Studien betreffen und begründen, warum der Vergleich zwischen medikamentösen und psychotherapeutischen Interventionen nur eingeschränkt möglich ist. Die Darstellung beschränkt sich dabei auf die Benennung und verzichtet auf eine ausführliche Diskussion dieser in Expertenkreisen häufig kontrovers diskutierten Themen.

Die Ausführungen basieren auf einem Kapitel aus dem Leitlinienreport zur 2. Auflage und wurden durch weitere Aspekte aus den Diskussionen in der Leitliniengruppe sowie durch selektiv eingebrachte Literatur ergänzt.

Studiendesign-bedingte Verzerrungsrisiken

Als Goldstandard zur Generierung zuverlässiger Aussagen hinsichtlich der Wirksamkeit von Therapieverfahren gelten randomisiert-kontrollierte Doppelblindstudien (RCT) mit hochwertiger Planung und Durchführung. Kritische Aspekte bezüglich RCT betreffen die Inhomogenität von Stichproben, die unzureichende Berücksichtigung von Komorbidität sowie die Heterogenität von Kontrollbedingungen. Dabei ist es schwieriger, sogenannte komplexe Interventionen (z. B. psychosoziale Maßnahmen oder Psychotherapie) im Vergleich zu gut isolierbaren Interventionen (z. B. Gabe von Antidepressiva) gegenüber einer Kontrollbedingung (Wartegruppe oder andere psychosoziale Intervention bzw. Placebo) zu testen. Je nach geprüfter Intervention können sich dadurch spezifische Herausforderungen und methodische Einschränkungen ergeben.

 Kapitel Randomisierung

Bei Psychotherapie-RCT bzw. RCT zu psychosozialen Interventionen geht man davon aus, dass durch eine zufällige Zuteilung verfahrensunabhängige Wirk- und Einflussfaktoren (siehe Kapitel 4.5.3 Wirk- und Einflussfaktoren psychotherapeutischer Interventionen) in den zu vergleichenden Gruppen ähnlich wirksam sind. Dagegen werden in der Richtlinienpsychotherapie Faktoren wie der Aufbau einer vertrauensvollen und emotional tragfähigen Beziehung zwischen Patient*innen und Psychotherapeut*innen in der Probatorik geprüft und idealerweise auch das passende psychotherapeutische Verfahren ausgewählt 15847, 16112. Unter diesem Aspekt sind die Effekte aus streng kontrollierten Therapiestudien als eher konservativ einzuschätzen. Dennoch stellen RCT die wichtigste Grundlage für die Beurteilung der Wirksamkeit von Psychotherapie und psychosozialen Interventionen dar. Systematische Analysen bestätigen, dass durch RCT ("Efficacy"-Studien) valide Aussagen zur Wirksamkeit von psychotherapeutischen Verfahren unter klinischen Bedingungen gemacht werden können. Naturalistische, meist unkontrollierte Studien in klinischen Einrichtungen und in der Versorgung ("Effectiveness"-Studien) erzielen im Wesentlichen ähnliche Ergebnisse 16029, 16138.

 Kapitel Verblindung

Randomisierte Studien mit Antidepressiva werden häufig unter doppelblinden, Placebo-kontrollierten Bedingungen durchgeführt. Hingegen können Psychotherapie-Studien und psychosoziale Interventionen nicht doppelblind durchgeführt werden, da zumindest die Behandelnden, zumeist aber auch die Patient*innen wissen, was sie tun bzw. was angewendet wird. Daher ist eine verblindete Endpunkterhebung besonders wichtig. Dennoch können auch dann Patient*innen potenziell bei der Untersuchung indirekt preisgeben, ob sie sich derzeit zum Beispiel in aktiver Psychotherapie oder auf einer Warteliste befinden 30943.

Generell ergibt sich bei psychischen Störungen das Problem der Endpunktmessung, da diese üblicherweise entweder auf einer patientenberichteten Selbstbeurteilung per Fragebogen oder auf einer externen klinischen Einschätzung mittels Ratingskalen beruht. Bei Patient-reported Outcomes (z. B. Selbstauskünfte per Fragebögen) besteht grundsätzlich die Gefahr, dass die Verblindung aufgehoben wird, unabhängig von der Art der Intervention. Treten z. B. typische Nebenwirkungen auf, kommt es zur funktionellen Entblindung, die über die Patient*innen dann auch auf die ursprünglich verblindete Bewertung übertragen werden kann. Andererseits können nicht-verblindete Behandelnde durch unbewusste Signale zur Entblindung von Patient*innen und Auswertenden beitragen. Eine Entblindung kann – infolge von erwünschtem Berichten, Erheben und Bewerten sowie Placebo-Effekten – in einer Überschätzung des Effektes in der Interventionsgruppe oder aber infolge von Nocebo-Effekten (s. u.) in einer Unterschätzung des Effektes in der Kontrollgruppe resultieren.

Verzerrungsrisiken bei der Bewertung des Therapieeffekts

 Kapitel Relevante Endpunkte und klinisch relevante Effekte

Als kritisch bzw. relevant für die Entscheidungsfindung wurden von der Leitliniengruppe die Endpunkte "Suizidrate", "Remission" sowie "depressive Symptomatik" beurteilt. In den existierenden Studien wird hinsichtlich des Endpunkts "Suizidrate" Signifikanz wegen der zu kleinen Ereignisrate oder einer zu kurzen Nachbeobachtungszeit kaum erreicht; zudem sind suizidale Patient*innen oft ausgeschlossen.

Um den Effekt einer Intervention auf die depressive Symptomatik zu messen, existieren diverse validierte Bewertungsskalen mit nachgewiesener Korrelation zu klinisch relevanten Parametern (siehe Tabelle 18 und Anhang 1). Doch zum einen sind starre Schwellenwerte für die Messung des Therapieeffekts nicht optimal, da der Unterschied zwischen Remission bzw. Response und Non-Remission bzw. Non-Response in nur einem Punkt auf der Skala bestehen kann. Zum anderen ist für verschiedene Instrumente schwierig einzuschätzen, wie viele Punkte eine klinisch relevante Veränderung darstellen; hierzu mangelt es an konkreten und validierten Werten zu minimalen klinisch relevanten Differenzen (MCID) (siehe Anhang 2). In Metaanalysen kann darüber hinaus die Verwendung von standardisierten Mittelwert-Differenzen (SMD) anstelle absoluter Werte eine Interpretation erschweren. Dennoch sollte sich die Bewertung eines Effekts nicht nur an der statistischen Signifikanz orientieren, sondern auch die klinische Relevanz der Effektstärke einbeziehen 30944.

In der Priorisierung von Endpunkten wurde "Response" von der Leitliniengruppe als "nicht kritisch für die Entscheidungsfindung" eingeschätzt (siehe Leitlinienreport 32140). Dennoch wird die Ansprechrate in Studien sehr häufig als Endpunkt genutzt, was insbesondere dann problematisch ist, wenn nur dieser Endpunkt verbessert wird, jedoch nicht Remissionsraten oder die depressive Symptomatik gemäß skalenbasierter Mittelwert-Differenzen. Zum tatsächlichen Ausmaß des Nutzens liefert dieser Endpunkt keine ausreichend valide Aussage, da die Dichotomisierung kontinuierlicher Variablen wie erwähnt dazu führt, dass die Zuordnung zu Respondern oder Non-Respondern in nur einem Punkt auf der Skala bestehen kann. So werden einerseits nicht alle Teilnehmenden berücksichtigt, deren Symptomatik sich verbessert hat, sondern nur diejenigen, deren Verbesserung den auf 50% definierten Schwellenwert überschritten hat. Andererseits werden Teilnehmende ignoriert, deren Scores sich verschlechtert haben. Das heißt, eine statistisch signifikant verbesserte Ansprechrate korrespondiert nicht zwangsläufig mit einer klinischen Relevanz 30942.

 Kapitel Placebo-Effekte

Die Größe des Placebo-Effektes liegt bei psychischen Störungen unabhängig vom Therapieverfahren generell höher als bei somatischen Erkrankungen 25908, weil die Interventionseffekte vermutlich auch auf unspezifische Wirkfaktoren zurückzuführen sind. Bei Depressionen sind hohe Placebo-Effekte insbesondere dann zu erwarten, wenn eine depressive Episode im Kontext psychosozialer Belastungen auftritt 30935.

Bei Antidepressiva könnten bis zu ca. 50% der Wirkung auf Placebo-Effekte sowie weitere ca. 25% auf einen positiven Spontanverlauf zurückzuführen sein, so dass etwa 25% der Wirkung auf den pharmakologischen Effekt im engeren Sinn zurückgehen 5502, 5503, 30936. In den wenigen älteren Studien mit aktiven Placebo-Medikamenten (Imitation von Nebenwirkungen, z. B. durch Atropin) sind Effekte von Antidepressiva kleiner, aber dennoch signifikant 10804. Neuere Studien mit Kontrollen, die ausschließlich Nebenwirkungen induzieren, sind ethisch nicht vertretbar, so dass für jüngere Antidepressiva keine ausreichenden Erkenntnisse mit aktiven Placebo-Kontrollen vorliegen. Zudem muss der Einfluss der nicht direkt depressionsbezogenen Komponenten der Medikation (z. B. Schlafinduktion, Angstlinderung) bei der depressionsspezifischen Placebo-Wirkung mitberücksichtigt werden 17210.

Bei Psychotherapie-Studien sind Placebo-Effekte noch schwerer zu quantifizieren, weil eine echte Placebo-Vergleichssituation schwieriger herzustellen ist. Als Goldstandard gilt inzwischen der Einsatz aktiver Kontrollgruppen, die – unter vergleichbaren Bedingungen wie Zahl, Frequenz und Dauer der Sitzungen – zwar aktive Inhalte, nicht jedoch die spezifischen Techniken der zu prüfenden Therapie enthalten ("Attention placebo"). Eine andere häufige Kontrollbedingung ist die bislang bewährte Standardbehandlung. In Metaanalysen wird die Vergleichsintervention oft jedoch nicht zufriedenstellend beschrieben. In der Folge werden dann unterschiedlich definierte Vergleichsinterventionen gepoolt, so dass nicht mehr nachzuvollziehen ist, wie stark der ermittelte Effektschätzer auf Placebo-Effekten beruht.

Inwieweit die Wirksamkeit psychotherapeutischer Interventionen auch auf Placebo-Effekten beruht, lässt sich somit im Gegensatz zur medikamentösen Therapie schwerer beantworten.

 Kapitel Nocebo-Effekte

Nocebo-Effekte beziehen sich zumeist auf das Auftreten von Nebenwirkungen in Kontrollgruppen. Eine negative Erwartungshaltung bei Zuordnung zur Kontroll-Intervention kann aber ebenfalls Ursache einer systematischen Verzerrung bei der Erhebung patientenberichteter Endpunkte sein. In der Konsequenz vergrößert sich dadurch die Effektdifferenz zwischen Interventions- und Kontrollgruppe, ohne dass dies auf die Intervention zurückzuführen wäre. Bei Psychotherapie-Studien sind Nocebo-Effekte ein häufiges Phänomen, insbesondere wenn Wartelisten als Kontrollen genutzt werden 31204. Die Patient*innen erwarten keine Besserung oder die Zuordnung zur Warteliste führt sogar zu einer Verschlechterung der depressiven Symptomatik. Die Art der Kontrollgruppe und das daraus resultierende Verzerrungsrisiko muss daher bei der Bewertung der Effektgrößen von Psychotherapie berücksichtigt werden, wobei die geringsten Nocebo-Effekte bei "attention placebo" zu erwarten sind. Bei Placebo-kontrollierten Medikamentenstudien können Nocebo-Effekte aufgrund negativer Erwartungen ebenfalls eine Rolle spielen, beispielsweise bei einer versehentlichen (z. B. funktionellen) Entblindung im Rahmen von Therapie- oder Absetzstudien.

 Kapitel Bewertung unerwünschter Effekte

Unerwünschte Effekte medikamentöser Behandlungen sind gut zu benennen und werden sowohl in klinischen Studien als auch über die Pharmakovigilanz in der Versorgungspraxis relativ zuverlässig erhoben. Nebenwirkungen komplexer Interventionen wie Psychotherapien sind dagegen deutlich schwerer zu fassen und abzugrenzen und werden in Studien weniger gut oder gar nicht berichtet (siehe Kapitel 4.5.4 Nebenwirkungen in der Psychotherapie). Somit ist die Schaden-Nutzen-Abwägung bei komplexen Interventionen weniger gut möglich als bei medikamentösen Behandlungen. Dies erschwert die Vergleichbarkeit der Therapieoptionen.

Verzerrungsrisiken aufgrund Publication Bias

Die selektive Veröffentlichung von Studien (Publikationsbias, Disseminationsbias) führt dazu, dass der Gesamteffekt antidepressiver Medikation um bis zu ein Drittel überschätzt wird 16165. Die Tendenz zur bevorzugten Veröffentlichung positiver Studienergebnisse betrifft aber auch die Psychotherapie-Forschung. Untersuchungen fanden Hinweise auf einen unangemessen hohen Anteil signifikant positiver Ergebnisse im Rahmen typischer, eher kürzer angelegter kontrollierter Psychotherapie-Studien, mit der Konsequenz einer reellen Reduktion der Effektstärken um ebenfalls etwa ein Drittel 30937, 30938, 30939.

Externe Validität (Direktheit)

In Interventionsstudien bei depressiven Störungen sind bestimmte Patientengruppen unterrepräsentiert, vor allem solche mit psychischer Komorbidität, schweren Depressionen und Suizidalität. Inwiefern die Evidenz auf diese Patientengruppen extrapoliert werden kann, muss daher häufig auf Basis klinischer Erfahrung beurteilt werden.

Hinzu kommt, dass klinische Studien oft von vergleichsweise kurzer Dauer sind. Während im Bereich medikamentöse Therapie eine Verlängerung der Studien über sechs Wochen hinaus keine prinzipiell neuen Erkenntnisse bezüglich der Effektivität zu bringen scheint 16118, 10131, erscheint im Bereich Psychotherapie eine Übertragbarkeit von Kurzzeit-Studien auf Langzeit-Richtlinientherapien fraglich 31244 und muss interventionsspezifisch zusätzlich auf Basis klinischer Erfahrung diskutiert werden.

Fazit und Konsequenzen für die Evidenzbewertung in der NVL

Alle genannten Limitationen mindern die Evidenzqualität. Das heißt, ein erhöhtes Verzerrungsrisiko, Impräzision, Indirektheit und Heterogenität sowohl auf PICO-Ebene (Population, Intervention, Kontrollgruppe, Endpunkte) als auch bezüglich der Studienergebnisse führen zur Abwertung der Aussagesicherheit von Effektschätzern nach GRADE 12490. Die Leitliniengruppe berücksichtigt die Unsicherheiten bezüglich Vergleichbarkeit, Generalisierbarkeit und Größe der zu erwartenden Effekte bei der Formulierung von Empfehlungen.

Die im Vergleich zu Einzelinterventionen grundsätzlich niedrigere Aussagesicherheit bei Studien zu komplexen Interventionen, wie z. B. einer mehrwöchigen Psychotherapie, wird aus Sicht der Leitliniengruppe dadurch aufgewogen, dass sich im direkten Vergleich zur medikamentösen Therapie keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Unterschiede gezeigt haben (30941, ausführlich siehe Kapitel 5.1.3 Psychotherapie und medikamentöse Therapie). Die Leitliniengruppe berücksichtigt bei ihren Empfehlungen außerdem, dass die Indikation zu einer Behandlung auch von den individuellen Voraussetzungen, Erwartungshaltungen und Vorerfahrungen der Patient*innen abhängt.

Wie in den Vorauflagen der Leitlinie werden psychotherapeutische Empfehlungen im Rahmen der Richtlinienverfahren verfahrensunabhängig ausgesprochen. Die einzelnen psychotherapeutischen Verfahren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bei einzelnen Indikationen im Vergleich zu anderen Verfahren zu bewerten, ist erschwert, weil die Wirksamkeitsnachweise für die unterschiedlichen Verfahren sehr heterogen sind. Hinzu kommt, dass der Effekt von Psychotherapie bei depressiven Störungen vermutlich zu einem bedeutsamen Teil nicht verfahrensspezifisch, sondern auf schulen- bzw. verfahrensübergreifende Wirk- und Einflussfaktoren zurückzuführen ist (Kapitel 4.5.3 Wirk- und Einflussfaktoren psychotherapeutischer Interventionen).
NVL Unipolare Depression, Version 3.2, 2022

Mehr zur NVL Unipolare Depression

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  • Langfassung

    NVL Unipolare Depression, Version 3.2, 2022

  • Kurzfassung

    NVL Unipolare Depression, Version 3.2, 2022

Das Archiv enthält abgelaufene, zurückgezogene Dokumente zur Nationalen Versorgungsleitlinie Unipolare Depression.

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zuletzt verändert: 04.07.2023 | 17:56 Uhr
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