7 Medikamentöse Therapie (2019)

7.1 Thrombozytenaggregationshemmer

Die Gliederung dieses Kapitels erfolgt entsprechend der klinischen Indikation für Thrombozytenaggregationshemmer (stabile KHK vs. akutes Koronarsyndrom) und der Art der gewählten Therapie (medikamentöse Therapie, Stentimplantation, aortokoronarer Bypass). Es ist wichtig, bei jedem Patienten individuell das ischämische Risiko und das Blutungsrisiko einzuschätzen und die Behandlung entsprechend anzupassen.

Neben Fortschritten der medikamentösen Therapie hat auch die Weiterentwicklung der DES-Technologie zu einer reduzierten Stentthromboserate beigetragen (vgl. 27963, 23271, 17696, 27964). Die veränderten technologischen Möglichkeiten müssen bei der Interpretation älterer Studien mitberücksichtigt werden.

7.1.1 Stabile KHK

Bei der Behandlung der stabilen KHK ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt oder koronare Revaskularisation besteht ein Off-Label-Use von ASS. Dennoch ist ASS in dieser Indikation seit langem medizinischer Standard. Eine Metaanalyse von gepoolten Individualdaten aus ausgewählten RCTs fand, dass der Effekt von Aspirin auf kardiovaskuläre Endpunkte gewichtsabhängig ist. 28766 Die Dosierung (75-100 mg) ASS war nur in den Patienten, die weniger als 70 kg wogen, mit weniger kardiovaskulären Ereignissen verbunden. Die Auswahl der eingeschlossenen Studien ist nicht transparent dargestellt, die Qualität nicht bewertet. Zudem wurde ASS zur Primärprävention oder zur Sekundärprävention nach Schlaganfall eingesetzt. Die Ergebnisse der Studie sind daher nur bedingt übertragbar. Die Leitlinienautoren erachten die Evidenz als nicht ausreichend, um eine abweichende Dosierung zu empfehlen.

Die Empfehlung basiert auf den Ergebnissen einer strukturierten Suche nach Übersichtsarbeiten. Zudem wurden zwei selektiv recherchierte Metaanalysen der Antithrombotic Trialists‘ (ATT) Collaboration herangezogen 1767, 18059. Bei allen hier zitierten Übersichtsarbeiten erfolgte der Vergleich von ASS gegen Placebo.

Eine Metaanalyse der ATT-Collaboration (6 RCTs, 10 859 Patienten) fand bei Patienten mit Z.n. Myokardinfarkt einen signifikanten Effekt von ASS auf nicht-tödliche Re-Infarkte (2,2%/Jahr vs. 3,1%/Jahr, RR 0,71 (95% KI 0,60; 0,83); p < 0,001) und auf die kardiovaskuläre Mortalität (3,9%/Jahr vs. 4,5%/Jahr, RR 0,87 (95% KI 0,77; 0,99); p = 0,03), nicht jedoch auf die Häufigkeit von Schlaganfällen. Der Effekt auf die Gesamtmortalität wurde von der ATT-Collaboration nicht separat für Patienten mit Z.n. Myokardinfarkt berichtet. Bei Patienten mit Z.n. Myokardinfarkt, Z.n. Apoplex oder Z.n. TIA (16 RCTs, 17 000 Patienten) wurde die Gesamtmortalität unter ASS um 10%/Jahr reduziert ((95% KI 0,82; 0,99); p = 0,02). 18059

Bei Patienten mit stabiler KHK ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt zeigte sich in einem NICE-Review (2 RCTs, 2 368 Patienten) unter ASS eine signifikante Reduktion nicht-tödlicher Myokardinfarkte (1,2% vs. 8%, RR 0,14 (95% KI 0,08; 0,25)): Während eines Follow-ups von ca. 5 Jahren wurden pro 1 000 behandelter Patienten 69 Myokardinfarkte verhindert. Bezüglich der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich dagegen kein signifikanter Effekt. 24114

In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit Z.n. Myokardinfarkt wurde ASS überwiegend in sehr hohen, heute nicht mehr gebräuchlichen Dosierungen gegeben (300-1 500 mg/Tag) 18059. Ein indirekter Vergleich (65 RCTs, 60 000 Patienten) verschiedener ASS-Dosierungen schloss Studien mit einem sehr breiten Spektrum kardiovaskulär erkrankter Patienten ein. Dabei zeigte sich bei Dosierungen zwischen 75 mg und 1 500 mg kein signifikanter Unterschied in der Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, Apoplex). Lediglich ASS-Dosierungen < 75 mg zeigten eine niedrigere relative Risikoreduktion, die grenzwertige Signifikanz erreichte. 1767

Hämorrhagische Schlaganfälle und schwere extrakranielle Blutungen waren in den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit Z.n. Myokardinfarkt sehr selten und unter ASS nicht gehäuft 18059. In der Primärprävention (6 RCTs, 95 456 Patienten) und bei Patienten mit Z.n. Apoplex oder TIA (10 RCTs, 6 170 Patienten) zeigte sich eine numerisch geringfügige, statistisch aber signifikant erhöhte Rate an schweren extrakraniellen Blutungen (Primärprävantion: 0,10 vs. 0,07%/Jahr, p < 0,001, Z.n. TIA/Apoplex: 0,25% vs. 0,06%/Jahr, p = 0,01) 18059. Nach Einschätzung der Autoren der Leitlinie überwiegt der Nutzen von ASS deutlich das erhöhte Blutungsrisiko, sowohl bei Patienten mit als auch ohne vorausgegangenen Myokardinfarkt.

Eine neue Therapieoption bei Hochrisikopatienten stellt möglicherweise die niedrigdosierte Gabe eines NOAK zusätzlich zu ASS dar. Die COMPASS-Studie untersuchte die additive Gabe von Rivaroxaban 2 x 2,5 mg zusätzlich zu ASS 100 mg (n = 18 278, Follow-up median 23 Monate). Eingeschlossen waren überwiegend Patienten mit Mehrgefäß-KHK, die entweder älter als 65 Jahre waren oder auf Grund von Begleiterkrankungen ein hohes kardiovaskuläres Risiko hatten. Bei Patienten mit Myokardinfarkt (62%) lag dieser durchschnittlich etwa 7 Jahre zurück. Patienten mit hohem Blutungsrisiko wurden ausgeschlossen, ebenso Patienten mit hämorrhagischem Apoplex und Herzinsuffizienz NYHA III/IV.

Kardiovaskuläre Ereignisse (Kompositendpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Apoplex und Myokardinfarkt) traten unter der Kombinationstherapie aus Rivaroxaban und ASS signifikant seltener auf (ARR 0,7%/Jahr, 4,1% vs. 5,4%, HR 0,76 (95% KI 0,66; 0,86); p < 0,001). Die Gesamtmortalität war um 0,4%/Jahr reduziert (3,4% vs. 4,1%, HR 0,82 (95% KI 0,71; 0,96); p = 0,01). Schwere Blutungen waren unter der zusätzlichen Gabe von Rivaroxaban signifikant häufiger (3,1% vs. 1,9%, HR 1,7 (95% KI 1,40; 2,05); p < 0,001). 27780

Aktuell liegt zur Kombination aus NOAK plus ASS nur eine einzelne Studie bei Patienten mit stabiler KHK vor. Aufgrund fehlender Langzeitdaten, insbesondere bezüglich der Sicherheitsaspekte, sehen die Autoren der NVL derzeit von einer Empfehlung zu Rivaroxaban ab.

Als Grundlage für die Empfehlung wird eine IQWiG-Nutzenbewertungen herangezogen, die einen Wechsel auf Clopidogrel bei Patienten mit Z.n. gastrointestinaler Blutung unter ASS untersuchte. In der systematischen Recherche des IQWiG wurde ein relevanter RCT identifiziert (n = 320, Follow-up 1 Jahr) 4285. Dieser verglich den Wechsel auf Clopidogrel 75 mg/Tag mit einer Wiederaufnahme der ASS-Therapie bei zusätzlicher Gabe von Omeprazol 40 mg/Tag. Die Clopidogrel-Gruppe erlitt deutlich häufiger eine erneute Ulcusblutung als die ASS-Omeprazol-Gruppe (8,6% vs. 0,7%, p = 0,001). Das IQWiG verneinte aufgrund dieser Studie einen Zusatznutzen durch die Umstellung auf Clopidogrel, hielt allerdings wegen methodischer Mängel den Vorteil einer kombinierten Therapie mit PPI für nicht gesichert 18082. Nach Einschätzung der Autoren der NVL sind die Hinweise auf einen Vorteil von ASS plus PPI konsistent mit pathophysiologischen Erwägungen. Bei der Entscheidung über die Dauer der PPI-Gabe ist es wichtig, die unerwünschten Wirkungen einer Langzeittherapie gegenüber dem individuellen Risiko eines Patienten für ein Ulcus-Rezidiv abzuwägen.

Die Anwendung von Clopidogrel bei stabiler KHK entspricht einem Off-Label-Use (siehe Glossar).

Als Grundlage für die Empfehlung wird eine IQWiG-Nutzenbewertungen herangezogen, welche die Wirksamkeit von Clopidogrel im Vergleich zu ASS bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung untersucht. Die aufgrund ihrer Größe entscheidende CAPRIE-Studie (n = 19 185, Follow-up ca. 2 Jahre) verglich Clopidogrel 75 mg mit einer ASS-Dosierung von 325 mg. Blutungskomplikationen traten in beiden Gruppen etwa gleich häufig auf (1,38% vs. 1,55%). Die Studie fand eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (Kompositendpunkt aus vaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt und Apoplex) mit einer absoluten Risikoreduktion von 0,5% pro Jahr (5,32% vs. 5,83%, RR 0,91 (95% KI 0,835; 0,997); p = 0,043), die v. a. auf einer Reduktion der Myokardinfarktrate beruhte. Patienten mit KHK, zerebrovaskulären Erkrankungen und pAVK stellten prädefinierte Subgruppen dar. Der Heterogenitätstest zeigte eine geringere Effektivität von Clopidogrel in der KHK- und ZVK-Gruppe als in der pAVK-Gruppe. Das IQWiG sieht deshalb keinen Zusatznutzen von Clopidogrel bei Patienten mit KHK, sofern nicht gleichzeitig eine symptomatische pAVK vorliegt 18082. Die Autoren der NVL stimmen mit dem IQWiG überein, ASS als Mittel der ersten Wahl bei Patienten mit KHK einzusetzen. Sollte die Gabe von ASS im Einzelfall wegen Kontraindikationen oder Unverträglichkeit nicht möglich sein, gibt die Studienlage nach Einschätzung der Autoren keinen Hinweis auf eine Unterlegenheit von Clopidogrel.

Die COMPASS-Studie untersuchte Rivaroxaban 2 x 5 mg als Alternative zu ASS 100 mg bei Patienten mit stabiler KHK (n = 18 843, Follow-up 23 Monate, Patientencharakteristika siehe oben). Bezüglich der kardiovaskulären Ereignisrate (Kompositendpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Apoplex und Myokardinfarkt) zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Rivaroxaban und ASS (4,9% vs. 5,4%, HR 0,97 (95% KI 0,84; 1,12); p = 0,67). Schwere Blutungen traten unter Rivaroxaban signifikant häufiger auf als unter ASS (2,8% vs. 1.6%, HR 1,5 (95% KI 1,25; 1,84); p < 0,001) 27780. Nach Einschätzung der Autoren der NVL hat Clopidogrel ein günstigeres Nutzen-Risiko-Verhältnis als Rivaroxaban. Bei Kontraindikationen gegen ASS oder Unverträglichkeit von ASS wird deshalb als alternative Medikation Clopidogrel empfohlen.

Als Grundlage für diese Empfehlung wird die selektiv recherchierte WARIS-II-Studie herangezogen.

Die WARIS-II-Studie (n = 3 630, Follow-up 4 Jahre) verglich eine Warfarin-Monotherapie mit der Kombinationstherapie aus Warfarin und ASS 75 mg. In der Kontroll- und Interventionsgruppe wurden unterschiedliche Ziel-INR angestrebt. Im Durchschnitt lag der INR bei der Kombination aus Warfarin und ASS bei 2,2, bei der Monotherapie mit Warfarin dagegen bei 2,8 19746. Die kardiovaskuläre Ereignisrate unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant (primärer Endpunkt aus Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt und ischämischem Apoplex: 16,7% vs. 15,0%, RR 0,87 (95% KI 0,71; 1,08); p = 0,20). Eingeschlossen waren ausschließlich Patienten mit akutem Myokardinfarkt. Wenn eine Therapieintensivierung bei Hochrisiko-Patienten keinen Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse zeigt, so ist auch kein Benefit bei Patienten mit stabiler KHK anzunehmen. Nach Einschätzung der Autoren kann deshalb eine Extrapolation der Studienergebnisse auf Patienten mit stabiler KHK erfolgen.

7.1.2 Z.n. elektiver PCI bei stabiler KHK

Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor sind für die Behandlung nach elektiver PCI nicht zugelassen. Die Anwendung von Clopidogrel nach elektiver PCI entspricht deshalb einem Off-Label-Use (siehe Glossar). Dennoch ist Clopidogrel in dieser Indikation seit langem medizinischer Standard.

Zu Clopidogrel bzw. Ticlopidin wurden in einer selektiven Recherche zwei systematische Übersichtsarbeiten identifiziert. In einer systematischen Recherche nach RCTs, die Prasugrel oder Ticagrelor mit Clopidogrel bei Patienten mit Z.n. elektiver PCI verglichen, wurden kein RCT zu Tricagrelor und drei RCTs zu Prasugrel gefunden.

Der Vorteil einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei Z.n. Stentimplantation wurde ursprünglich für Ticlopidin gezeigt. Ein Review (4 RCTs, 2 436 Patienten) zeigte eine um 50% reduzierte Rate an nicht-tödlichen Myokardinfarkten im Vergleich zur oralen Antikoagulation (RR 0,50 (95% KI 0,3; 0,83)) und eine um ca. zwei Drittel reduzierte Blutungshäufigkeit unter Ticlopidin (RR 0,36 (95% KI 0,14; 1,02)), aber keinen Effekt auf die Gesamtmortalität. Unerwünschte hämatologische Wirkungen (Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie) traten unter Ticlopidin selten, jedoch signifikant gehäuft auf (10/1223 vs. 1/1213, RR 5 (95% KI 1,08; 23,07)). In den eingeschlossenen Studien lag der Anteil an Patienten mit elektiver PCI zwischen 30 und 50%. Eine Subgruppenanalyse für Patienten mit elektiver PCI konnte nicht durchgeführt werden. 27129

Drei auf Sicherheitsbedenken angelegte RCTs verglichen Clopidogrel mit Ticlopidin nach PCI (insgesamt 2 736 Patienten, duale Thrombozytenaggregationshemmung für 2 oder 4 Wochen). Eine Subgruppenanalyse für Patienten mit elektiver PCI (50% der Patienten) wurde nicht durchgeführt. Alle Patienten erhielten BMS. Die kardiovaskuläre Ereignisrate war insgesamt gering (72/2736 = 2,6%) und unterschied sich in keinem der drei RCTs signifikant 1, 27131, 27130. Eine Metaanalyse dieser drei RCTs zeigte eine nicht-signifikante Reduktion der Gesamtmortalität unter Clopidogrel (OR 0,47 (95% KI 0,17; 1,30)). 2

Schwere Blutungen und Komplikationen an der Punktionsstelle waren in allen drei RCTs in beiden Gruppen gleich häufig. Ticlopidin wurde jedoch mehr als doppelt so häufig wie Clopidogrel auf Grund unerwünschter Wirkungen abgebrochen, v.a. wegen allergischer Hautreaktionen und gastrointestinaler Nebenwirkungen (Bertrand: 8,2% vs. 3,5%, Muller 5,8% vs. 2,0%, Taniuchi 1,6% vs. 3,6%). Thrombozytopenien und Neutropenien traten insgesamt sehr selten auf. 1, 27131, 27130

In der Phase-2-Studie JUMBO-TIMI 26 (n = 904, 60% mit elektiver PCI, Follow-up 30 Tage) wurde Prasugrel in verschiedenen Dosierungen untersucht 26907. Die Studie TRIGGER-PCI (n = 423, Follow-up 6 Monate) prüfte den Wechsel auf Prasugrel bei Patienten, die nach elektiver PCI unter Clopidogrel eine erhöhte Plättchenreaktivität zeigten (PRU > 208 im VerifyNow-Test). Sie wurde wegen einer zu geringen Ereignisrate abgebrochen 26906. Die Studie PRASFIT-Elective (n = 742, Follow-up 24-48 Wochen) verglich bei japanischen Patienten mit geplanter elektiver PCI eine reduzierte Dosis von Prasugrel mit einer Standarddosis von Clopidogrel 26903. Alle drei Studien waren unzureichend gepowert, um die Nicht-Unterlegenheit oder Überlegenheit von Prasugrel bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse zu zeigen. TIMI-major-Blutungen traten in ähnlicher Häufigkeit auf, wobei alle RCTs nur Blutungen berücksichtigen, die nicht mit einer aortokoronaren Bypass-Operation assoziiert waren. 26907, 26906, 26903

Die Empfehlung zur Anwendung von Clopidogrel stützt sich auf einen indirekten Vergleich: Nach Einschätzung der Autoren ist erstens der Nutzen einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit Ticlopidin gegenüber einer oralen Antikoagulation ausreichend gut belegt 27129 und zweitens auch die mindestens gleichwertige Effektivität bei besserer Verträglichkeit von Clopidogrel gegenüber Ticlopidin 1, 27131, 27130. Auch wenn keine spezifischen Auswertungen für Patienten mit elektiver PCI durchgeführt wurden, erachten die Autoren der Leitlinie die Studienergebnisse als übertragbar. Prasugrel oder Ticagrelor werden bei stabiler KHK nicht empfohlen, da keine Studien bekannt sind, die bei elektiver PCI eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel zeigen.

Zur Frage, wie lange die duale Thrombozytenaggregation durchgeführt werden soll, verweisen die Autoren der Leitlinie wegen der hohen Dynamik in diesem Bereich auf häufiger aktualisierte, spezialistische Leitlinien, zum Beispiel die ESC.

Die Empfehlung basiert auf einer systematischen Recherche nach Metaanalysen und RCTs, die bei Patienten mit Z.n. PCI eine duale Therapie (orale Antikoagulation plus ein Thrombozytenaggregationshemmer) mit einer Triple-Therapie (orale Antikoagulation plus zwei Thrombozytenaggregationshemmer) vergleichen. Dabei wurden drei unverblindete RCTs und eine Metaanalyse identifiziert. Weitere Studien stehen derzeit noch aus (Apixaban: AUGUSTUS-ACS-PCI, Edoxaban: ENTRUST-AF-PCI).

Die Metaanalyse schloss neun Kohortenstudien (5 288 Patienten) und zwei RCTs (WOEST und PIONEER AF-PCI) ein. Die RE-DUAL-PCI-Studie (siehe unten) wurde außerhalb des Suchzeitraums der Metaanalyse publiziert. Die eingeschlossenen Kohortenstudien wurden als methodisch hochwertig bewertet. Schwere Blutungen traten unter einer Triple-Therapie deutlich häufiger auf (RR 1,54 (95% KI 1,20; 1,98)), während sich kein signifikanter Unterschied bezüglich der Gesamtmortalität (RR 0,98 (95% KI 0,68; 1,43)) oder der Myokardinfarktrate (RR 0,85 (95% KI 0,67; 1,09)) zeigte. 27693

In den drei RCTs erhielt die Kontrollgruppe eine Triple-Therapie aus einem Vitamin-K-Antagonisten, einem P2Y12-Inhibitor und ASS, während die Interventionsgruppe eine duale Therapie aus oraler Antikoagulation und P2Y12-Inhibitor erhielt 27694, 27699, 27697. Es wurde somit kein RCT identifiziert, der die Kombination aus oraler Antikoagulation plus ASS untersuchte.

In die Studie RE-DUAL-PCI (n = 2725, Follow-up 14 Monate) 27694 und die Studie PIONEER-AF-PCI (n = 2124, Follow-up 12 Monate) 27699 wurden nur Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und Z.n. PCI eingeschlossen. In der WOEST-Studie (n = 573, Follow-up 12 Monate) 27697 hatten etwa 70% der Patienten Vorhofflimmern, bei 30% bestand eine andere Indikation für die orale Antikoagulation (u. a. mechanischer Herzklappenersatz, Z.n. Lungenarterienembolie, apikales Aneurysma). Der Anteil an Patienten mit stabiler KHK lag zwischen ca. 70% (WOEST) und 40% (PIONEER-AF-PCI).

Nur in der WOEST-Studie erhielten die Kontroll- und Interventionsgruppe die gleiche orale Antikoagulation, nämlich einen Vitamin-K-Antagonisten. In den beiden anderen Studien erhielt die Interventionsgruppe eine duale Therapie mit einem NOAK, bei PIONEER-AF-PCI mit Rivaroxaban 15 mg/Tag, bei RE-DUAL-PCI mit Dabigatran zweimal täglich 110 mg oder 150 mg.

Primärer Endpunkt waren in allen drei RCTs schwere Blutungen. Die Blutungshäufigkeit war unter der dualen Therapie zwischen ca. 30% (RE-DUAL-PCI) und 60% (WOEST) reduziert. Die Risikoreduktion zwischen den RCTs ist schwer vergleichbar, da sich die Definitionen für den Endpunkt "schwere Blutung" unterscheiden.

Sekundärer Endpunkt war ein jeweils unterschiedlich definierter Kompositendpunkt kardiovaskulärer Ereignisse. Die WOEST-Studie und die Studie PIONEER-AF-PCI waren nicht ausreichend gepowert, um eine Nicht-Unterlegenheit der dualen Therapie bezüglich der kardiovaskulären Ereignisrate nachzuweisen. Die Studie RE-DUAL-PCI erreichte eine ausreichende Power für den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit, wenn sie beide Dabigatran-Gruppen kombinierte. Bei diesem Vergleich zeigte sich eine sehr ähnliche Ereignisrate für den Kompositendpunkt aus Myokardinfarkt, Apoplex, systemischer Embolie, Tod und ungeplanter Revaskularisation (13,7% vs. 13,4%, HR 1,04 (95% KI 0,84; 1,29); p = 0,005). Durch das unverblindete Design ist der Endpunkt "ungeplante Revaskularisation" einem hohen Verzerrungsrisiko ausgesetzt. Ohne Einschluss ungeplanter Revaskularisationen konnte keine Nicht-Unterlegenheit nachgewiesen werden (Kompositendpunkt aus Myokardinfarkt, Apoplex, systemischer Embolie und Tod: 9,6% vs. 8,5%, HR 1,17 (95% KI 0,90; 1,53); p = 0,11).

Die Autoren der NVL sehen das deutlich geringere Blutungsrisikos bei der initialen dualen Therapie im Vergleich zur Triple-Therapie als belegt. Gleichzeitig ist ihrer Einschätzung nach von einer ähnlichen kardiovaskulären Ereignisrate auszugehen. Bei Patienten mit Z.n. elektiver PCI, d. h. bei verhältnismäßig geringem thrombembolischem Risiko, empfehlen die Autoren der NVL deshalb die duale Therapie. Im Einzelfall kann bei hohem ischämischem Risiko eine Triple-Therapie für möglichst kurze Zeit erwogen werden.

Als P2Y12-Inhibitor wurde in der dualen Therapie fast ausschließlich Clopidogrel untersucht. In der WOEST-Studie wurde nur Clopidogrel eingesetzt und auch bei RE-DUAL-PCI und PIONEER AF-PCI erhielt die Mehrheit der Patienten Clopidogrel. Zu Ticagrelor liegen deshalb nur sehr wenig Daten vor (10% der Patienten bei RE-DUAL-PCI und 4% der Patienten bei PIONEER-AF-PCI), zu Prasugrel gibt es nahezu keine Daten aus randomisierten Studien (1% der Patienten bei PIONEER-AF-PCI). Bei Patienten ohne ASS in der Vormedikation sollte nach Einschätzung der Autoren der NVL während oder unmittelbar nach PTCA eine Aufsättigung mit ASS erfolgen. Anschließend kann die duale Therapie nach aktueller Studienlage am ehesten mit der Kombination aus Clopidogrel plus Marcumar, Rivaroxaban oder Dabigatran fortgeführt werden.

Zur Frage, wie lange die duale Thrombozytenaggregation durchgeführt werden soll, verweisen die Autoren der Leitlinie analog zur Empfehlung 7-5 auf häufiger aktualisierte, spezialistische Leitlinien, zum Beispiel die ESC.

7.1.3 Z.n. elektiver aortokoronarer Bypass-Operation bei stabiler KHK

In einer systematischen Recherche wurde eine Metaanalyse identifiziert, die eine ASS-Monotherapie mit Clopidogrel plus ASS verglich. Die Metaanalyse schloss fünf kleinere, überwiegend unverblindete RCTs ein (986 Patienten, Follow-up 1-12 Monate). Es zeigte sich kein Effekt auf die Gesamtmortalität oder die Myokardinfarktrate bei insgesamt geringen Ereigniszahlen. Unter der Kombination von Clopidogrel mit ASS waren nicht-ACVB-assoziierte Blutungen numerisch etwas häufiger (10/366 = 2,7% vs. 6/364 = 1,6%, RR 1,50 (95% KI 0,55; 4,11)) 27139. Die Empfehlung basiert auf der Abwägung des erhöhten Blutungsrisikos und des unsichereren Nutzens einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung bei dieser Patientengruppe. Die erhöhte Blutungsrate erscheint gut vereinbar mit pathophysiologischen Überlegungen und Studienergebnissen aus anderen Patientenpopulationen 27757.

In einer systematischen Recherche wurden keine Metaanalysen identifiziert, welche den Effekt einer zusätzlichen Gabe von ASS bei Patienten mit Indikation zur oralen Antikoagulation und Z.n. aortokoronarer Bypassoperation untersuchten. Die Autoren der NVL gehen davon aus, dass eine Bypassoperation keine Indikation für eine intensivierte Thrombozytenaggregationshemmung darstellt. Diese Einschätzung basiert auf der Evidenz zur Empfehlung 7-8. Analog zur Empfehlung 7-4 empfehlen die Autoren der NVL deshalb nach aortokoronarer Bypass-OP keine zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmung.

7.1.4 Z.n. akutem Koronarsyndrom

Die Leitliniengruppe hat sich darauf verständigt, keine Empfehlungen zur Thrombozytenaggregationshemmung beim akuten Koronarsyndrom zu formulieren, da der Fokus der NVL auf der chronischen KHK liegt. Zum akuten Koronarsyndrom sind Empfehlungen der ESC-Guidelines 28373, 28123 verfügbar.

Die Ergebnisse der systematischen Recherche zu Ticagrelor und Prasugrel finden sich im Leitlinienreport 28101.

7.2 Lipidsenker

Basis der lipidsenkenden Therapie sind Lebensstiländerungen, insbesondere körperliche Aktivität, Tabakkarenz und eine adäquate Kalorienaufnahme (siehe auch Kapitel 6 Konservative, nicht-medikamentöse Therapie). Bei erhöhten Triglyzeridspiegeln kommt der Alkoholkarenz eine besondere Bedeutung zu. Zur medikamentösen Lipidsenkung stehen Statine, Cholesterinresorptionshemmer, PCSK9-Inhibitoren, Fibrate und Anionenaustauscher zur Verfügung. Auf Grund ihres negativen Nutzen-Risiko-Verhältnisses sind Nikotinsäurederivate in Deutschland nicht mehr zugelassen 28015. Für Anionenaustauscher wurde bislang in Studien keine Prognoseverbesserung bei Patienten mit KHK nachgewiesen 25427. Fibrate besitzen nach Einschätzung der Autoren der NVL auf Grund ihres Nebenwirkungsprofils keine klinische Relevanz mehr.

7.2.1 Statine

Die strukturierte Suche nach Übersichtsarbeiten ergab einen systematischen Review einer NICE-Guideline (Endpunkt Gesamtmortaltiät: 15 RCTs, n = 60 166) 25427. Ergänzend wurden die Analysen der Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration herangezogen, die auf Individualdaten basieren (CTT 2005: 14 RCTs, n = 90 056; CTT 2010: 21 RCTs, n = 170 000). 2271

Effektivität: Der systematische Review von NICE zeigte eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität für Patienten mit kardiovaskulärer Grunderkrankung: Bei einem durchschnittlichen Follow-up von etwa vier Jahren lag die Mortalität bei 9,9% im Statin-Arm versus 11,4% im Placebo-Arm, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 13% (95% KI 0,83; 0,91) bzw. 15 verhinderten Todesfällen pro 1 000 behandelter Patienten (10 weniger bis 19 weniger). Die Reduktion der Gesamtmortalität wurde hauptsächlich durch eine Verminderung der kardiovaskulären Mortalität erreicht. Das relative Risiko für einen nicht-tödlichen Myokardinfarkt wurde um 30% reduziert (95% KI 0,66; 0,75), entsprechend 22 verhinderten Myokardinfarkten (19 weniger bis 25 weniger) pro 1 000 Patienten (Ereignisrate von 5,1% im Statin-Arm vs. 7,3% im Placebo-Arm). Das relative Risiko für einen Apoplex nahm um 22% ab (95% KI 0,72; 0,84), entsprechend 11 verhinderten Schlaganfällen (8 weniger bis 14 weniger) pro 1 000 Patienten (Ereignisrate von 4,0% im Statin-Arm vs. 5,2% im Placebo-Arm). 25427

Die Ergebnisse von NICE sind nur eingeschränkt mit der Analyse der CTT-Collaboration vergleichbar. Der Review der NICE-Guideline schloss nur RCTs mit kardiovaskulär vorerkrankten Patienten ein 25427. In der CTT-Analyse von 2005 machten kardiovaskulär erkrankte Patienten dagegen 62% der Studienpopulation aus 2271, 2010 sogar nur noch 46% 19532. Ohne eine Subgruppenanalyse ist die Übertragbarkeit der Ergebnisse deshalb erschwert. Allerdings errechnete die CTT-Collaboration für mehrere Endpunkte, wie viele Ereignisse pro 1 000 Patienten mit KHK über einen Behandlungszeitraum von 5 Jahren verhindert werden. Dabei wurde der Effekt der Primärstudien gewichtet in Abhängigkeit von der absoluten LDL-Differenz, die in der jeweiligen Studie zwischen Interventions- und Kontrollgruppe nach einem Jahr erreicht wurde und hieraus für jeden Endpunkt die durchschnittliche relative Risikoreduktion pro 1 mmol/l (39 mg/dl) LDL-Senkung errechnet. Bezogen auf die kardiale Mortalität gelangte die CTT-Collaboration zu einer sehr ähnlichen Einschätzung wie NICE: Über einen Behandlungszeitraum von 5 Jahren werden laut CTT pro 1 mmol/l LDL-Senkung 14 kardiale Todesfälle pro 1 000 Patienten verhindert. Für den Kompositendpunkt aus schweren kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, Apoplex) ermittelte die CTT-Collaboration eine relative Risikoreduktion von ca. 20% pro 1 mmol/l LDL-Senkung, entsprechend 48 verhinderten kardiovaskulären Ereignisse pro 1 000 Patienten mit KHK über einen Zeitraum von 5 Jahren. 2271

Sicherheit: Unter einer Statintherapie kommt es laut einer Analyse von NICE zu einer durchschnittlichen HbA1c-Erhöhung von 0,3%/Jahr und zu einem vermehrten Neuauftreten von Diabetes mellitus. Der ätiologische Zusammenhang ist noch unklar. Die Metaanalyse hat eine Inzidenzrate von 4,7% im Statinarm vs. 4,3% im Placeboarm aufgezeigt. Dies entspricht 40 zusätzlichen Diabetes-Fällen (10 mehr bis 70 mehr) unter Statintherapie pro 10 000 Patienten. 25427

Eine Studie zur Sekundärprophylaxe (SPARCL) bei 4 731 Patienten mit Z.n. Apoplex zeigte eine erhöhte Rate von hämorrhagischen Schlaganfällen unter Atorvastatin 80 mg (2,3% vs. 1,4%, p = 0,008). Die Metaanalyse der CTT-Collaboration ergab unter Einbezug dieser Studie ein relativ erhöhtes Risiko von 21% pro 1 mmol/l LDL-Senkung für das Auftreten hämorrhagischer Schlaganfälle (95% KI 1,05; 1,41). Die absolute Risikoerhöhung ist auch hier von dem Ausgangsrisiko des Patienten abhängig. Für Patienten ohne bekannte zerebrovaskuläre Erkrankungen geht die CTT-Collaboration von einigen wenigen zusätzlichen hämorrhagischen Schlaganfällen pro 10 000 Patienten aus. 19532

Rhabdomyolysen unter Statintherapie sind sehr selten. Unter ca. 130 000 Patienten traten während einer medianen Follow-up-Dauer von 4,8 Jahren 14 Rhabdomyolysen unter Statintherapie und 9 Rhabdomyolysen unter Placebo auf. Dies entspricht einer zusätzlichen Rhabdomyolyse pro 10 000 Patienten über eine fünfjährige Statintherapie. 19532

Muskelbeschwerden unter Statintherapie treten zumeist ohne oder nur mit einer geringfügigen CK-Erhöhung auf. Die Rolle eines Nocebo-Effektes wurde in einer Post-hoc-Analyse der Studie ASCOTT-LLA geprüft, in der Patienten zunächst verblindet zu Atorvastatin 10 mg/d oder Placebo randomisiert wurden und in der anschließenden Extensionsphase auf Wunsch Atorvastatin Open-label erhielten (RCT: n = 10 180 Patienten, Extension: n = 9 899). Während der verblindeten Behandlung klagten Patienten unter Atorvastatin ebenso häufig über Muskelbeschwerden wie unter Placebo (2,03%/Jahr vs. 2,00%/Jahr). Dagegen wurden in der Open-label-Extensionsphase Muskelbeschwerden von Atorvastatin-Nutzern um ca. 40% häufiger berichtet als von Patienten ohne Atorvastatin (1,26%/Jahr vs. 1,00%/Jahr). 26972

Die Autoren bewerten das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Statintherapie als deutlich positiv. Zudem besteht eine langjährige klinische Erfahrung bei unselektierten Patienten. Nach Einschätzung der Autoren zeigt diese eine gute Verträglichkeit auch der Langzeittherapie.

Zur Unterstützung der Aufklärung und Beratung der Patienten wurde das Patientenblatt "Warum empfiehlt mir meine Ärztin oder mein Arzt Statine?" (siehe Anhang Patientenblätter bzw. abrufbar unter www.khk.versorgungsleitlinien.de) entwickelt.

Muskuläre Beschwerden mit einem CK-Wert < 10 x ULN sind die Hauptursache, dass eine Fortsetzung der Statin-Therapie überhaupt nicht bzw. nicht in der angestrebten Dosis möglich ist (siehe oben). Angelehnt an das Consensus-Statement der ESC/EAS vertreten die Autoren einen klinischen Diagnosealgorithmus, welcher die Höhe der CK-Werte und die zeitliche Assoziation der Beschwerden mit der Statin-Therapie berücksichtigt. Der Feststellung muskulärer Beschwerden unklarer Ursache folgt dabei zunächst eine Wash-out-Phase von 2-6 Wochen und anschließend eine Re-Exposition mit einem anderen Statin. Ein Zusammenhang der muskulären Beschwerden mit der Statin-Therapie wird angenommen, wenn Patienten mit einer CK-Erhöhung < 4 x ULN drei verschiedene Statine nicht tolerieren bzw. wenn muskuläre Beschwerden bei einer CK-Erhöhung > 4 x ULN unter zwei verschiedenen Statinen auftreten. 27783

Statine werden nach der Stärke ihrer durchschnittlichen prozentualen LDL-Senkung in drei Gruppen eingeteilt (modifiziert nach 28099) (siehe Tabelle 18).

Tabelle 18: Übersicht Statindosierungen

Bei jedem Statin führt eine Verdopplung seiner Dosis zu einer zusätzlichen LDL-Senkung von etwa 5-6%. Während Atorvastatin 20 mg beispielsweise den LDL-Wert um 43% senkt, erreicht eine Steigerung auf Atorvastatin 80 mg eine LDL-Senkung um 55%. Die Höhe der prozentualen LDL-Senkung ist unabhängig von den LDL-Ausgangswerten. Die gleiche Statindosis führt deshalb zu einer umso größeren absoluten LDL-Senkung, je höher der LDL-Ausgangswert ist. 26629

Neben der LDL-Senkung wirken sich Statine auch auf andere Lipidparameter aus. Statine steigern den HDL-Wert um durchschnittlich 0,07 mmol/l ohne nachweisbaren Zusammenhang zur Dosierung. Der Triglyceridspiegel kann ebenfalls leicht abfallen 26629. Außerdem verbessern Statine die stickstoffmonoxidabhängige Endothelfunktion und zeigen antioxidative und antiinflammatorische Effekte (sogenannte pleiotrope Effekte, z. B. 18278).

Es bestehen zahlreiche Interaktionen zwischen Statinen und anderen Medikamenten, die in erster Linie über Cytochrom P-450, aber auch über Glykoprotein P-gp vermittelt sind. Diese Wechselwirkungen sind bei der Dosistitrierung und Wahl des Statintyps zu beachten. Beispielsweise gelten 20 mg als maximale Dosierung von Simvastatin, wenn eine Komedikation mit Amiodaron, Amlodipin, Ranolazin oder bestimmten Antibiotika vorliegt. Besondere Vorsicht ist darüber hinaus bei HIV-Patienten geboten. 27784

Besondere Patientengruppen

Frauen: Frauen sind in Studien zur Statintherapie im Vergleich zu Männern unterrepräsentiert (Frauenanteil bei 27 in die CTT-Analyse eingeschlossenen Studien durchschnittlich 27%). In Primärstudien wurde deshalb oftmals kein signifikanter Effekt der Statintherapie für Frauen nachgewiesen. Die Metaanalyse der CTT-Collaboration zeigte, dass die Gesamtmortalität bei Männern und Frauen durch Statine in ähnlicher Stärke gesenkt wird (bei Männern 10%, bei Frauen 9%, kein Hinweis auf Heterogenität). Bezüglich des Kompositendpunkts aus schweren kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskulärerTod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, Apoplex) unterschied sich die Effektivität in Abhängigkeit von dem kardiovaskuärern Risiko: Bei Frauen ohne kardiovaskuläre Grunderkrankung bestand auch nach Korrektur nicht-geschlechtsspezifischer Unterschiede ein etwas geringerer protektiver Effekt als bei Männern. Bei bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem 5-Jahres-Risiko für kardiovaskuäre Ereignisse > 20% hatten Statine bei Frauen und Männern einen ähnlichen Effekt auf die Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse. 26712

Hohes Lebensalter: Die Analyse der CTT-Collaboration zeigte eine altersunabhängige relative Risikoreduktion für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, Apoplex) 19532. Da bei alten Patienten das Ausgangsrisiko für kardiovaskuäre Ereignisse besonders hoch ist, sind entsprechend hohe absolute Risikoreduktionen zu erwarten. Allerdings ist im Einzelfall zu überlegen, wie weit die Prognose durch die Progression der Arteriosklerose bestimmt ist. Je stärker bei einem Patienten nicht-kardiovaskuläre Erkrankungen im Vordergrund stehen, desto geringer ist der für ihn zu erwartende Benefit.

Niereninsuffiziente Patienten: Patienten mit einer Niereninsuffizienz sind in Studien zu Statinen unterrepräsentiert. In der CTT-Analyse (28 RCTs, 183 419 Studienteilnehmer) hatten 3% der Patienten eine GFR < 30 ml/min ohne Notwendigkeit zur Dialyse, weitere 4% waren dialysepflichtig. Die Studienteilnehmer waren durch die Ausschlusskriterien der Primärstudien stark vorselektioniert: Nur 16% der Studienteilnehmer mit einer GFR < 30 ml/min hatten eine bekannte KHK. Subgruppenanalysen ergaben – bei verhältnismäßig geringen Ereigniszahlen – keine signifikanten Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte für Patienten mit einer GFR < 30 ml/min. Auch Trendanalysen zeigten mit zunehmender Niereninsuffizienz geringere proportionale Effekte auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse (KHK-bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Apoplex) mit Ausnahme der koronaren Revaskularisation. 26775

Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz ischämischer Genese

Durch eine systematische Recherche wurden vier RCTs identifiziert. Zwei kleine RCTs mit Open-label-Design zeigten einen signifikanten Effekt der Statintherapie auf klinische Endpunkte bei herzinsuffizienten Patienten, ihre Aussagekraft ist jedoch auf Grund ihrer sehr kleinen Fallzahl und der fehlenden Verblindung begrenzt. 26845, 26842

GISSI-HF (4 574 Patienten, 90% mit LV-EF < 40%, Follow-up 3,9 Jahre) fand unter Rosuvastatin 10 mg/d zwar eine deutliche Senkung des LDL-C von absolut 1 mmol/l, aber keine Reduktion der Gesamtmortalität (29% vs. 28%; HR 1,00 (95,5% KI 0,89; 1,22); p = 0,9), der kardiovaskulären Mortalität, der Häufigkeit von Myokardinfarkten oder der Anzahl hospitalisierter Patienten. Die Studienergebnisse sind limitiert durch die fehlende Adhärenz von etwa einem Drittel der Patienten. Eine ergänzende Per-Protocol-Analyse (auschließlich Analyse von Patienten mit einer Einnahmetreue > 80%) zeigte allerdings ebenfalls keine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität. Auch die Subgruppenanalyse der Patienten mit ischämischer Genese der Herzinsuffizienz (40% der Studienpopulation) war ohne signifikante Ergebnisse. 26844

CORONA (5 011 Patienten, 100% LV-EF < 40%, Follow-up 2,7Jahre) untersuchte ebenfalls Rosuvastatin 10 mg/d bei herzinsuffizienten Patienten. Im Unterschied zu GISSI-HF wurden hier ausschließlich Patienten mit einer systolischen Herzinsuffizienz ischämischer Genese eingeschlossen. Teilnehmen konnten nur Patienten mit stabiler KHK (Ausschluss bei einem Myokardinfarkt < 6 Monate oder instabiler Angina pectoris < 3 Monate). Die absolute LDL-C Senkung war mit 1,6 mmol/l ausgeprägter als bei GISSI-HF, vermutlich bedingt durch die bessere Adhärenz der Studienteilnehmer (Abbruch der Studienmedikation bei etwa 20% der Patienten). Trotzdem zeigte auch CORONA lediglich einen positiven Trend auf die Gesamtmortalität (11,6% vs. 12,2%; HR 0,95 (95% KI 0,86; 1,05)) und auf den primären Endpunkt der Studie, eine Kombination aus Myokardinfarkt, Apoplex oder kardiovaskulär bedingtem Tod (11,4% vs. 12,3%; HR 0,92 (95% KI 0,83; 1,02)). Bezüglich der Hospitalisierungen fand CORONA eine signifikante Reduktion der Hospitalisierungen auf Grund kardiovaskulärer Erkrankungen, die sich bei der Gesamtzahl der Hospitalisierungen (2 193 vs. 2 564, p < 0,001) deutlicher zeigte als bei der Anzahl hospitalisierter Patienten (1 104 vs. 1 164 Patienten, p = 0,04). Hospitalisierungen auf Grund instabiler Angina wurden nicht signifikant beeinflusst, ebenso nicht die Rate an Myokardinfarkten oder Schlaganfällen 26846. Es bleibt deshalb unklar, welche kardiovaskuläre Erkrankung in ihrer Schwere oder Inzidenz positiv durch die Statintherapie beeinflusst wurde und deshalb seltener eine Hospitalisierung erforderte.

Zusammenfassend zeigte die vorliegende Evidenz keine Prognoseverbesserung durch Statine bei Patienten mit stabiler KHK und Herzinsuffizienz. Nach Einschätzung der Autoren ist nicht ausreichend untersucht, wie sich die Beendigung einer etablierten Statintherapie auf den Krankheitsverlauf auswirkt. Auf Grund des potentiell erhöhten Risikos für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse empfehlen sie deshalb bei guter Verträglichkeit die Fortsetzung der Statintherapie.

7.2.2 Strategien der Lipidsenkung

Zur Lipidsenkung stehen zwei verschiedene Strategien zur Verfügung. Trotz der hier aufgeführten Unterschiede der Umsetzung der Statintherapie besteht vollständige Übereinstimmung, dass alle Patienten mit KHK von einer Statintherapie profitieren und entsprechend behandelt werden sollen.

Die Strategie der festen Dosis (empfohlen von DEGAM und ACC/AHA 2013)

Bereits 2008 hat die Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) darauf hingewiesen, dass bei der Behandlung mit Statinen die "Strategie der festen Dosis" sich am ehesten mit der Studien­evidenz begründen lässt. Inzwischen vertreten weitere Fachgesellschaften und Organisationen diese Position; dabei haben die US-amerikanischen kardiologischen Fachgesellschaften (ACC/AHA 2013), die Veteranen-Versorgung (2014) und die Taskforce für präventive Untersuchungen (2016) die größte Beachtung gefunden. Die veränderten Empfehlungen werden ausdrücklich damit begründet, dass nur valide Evidenz aus randomisierten-kontrollierten Studien mit patienten-relevanten Zielkriterien als Beleg akzeptiert werden kann 28831.

Die bisher publizierten Studien zur Wirksamkeit der Statine setzten überwiegend eine feste Dosis ein 19532. Nur bei wenigen Studien wurde eine geringfügige Dosisanpassung vorgenommen. Eine Titration mit Dosiserhöhung und Einsatz von zusätzlichen Medikamenten wurde lediglich in der CARE-Studie 175 geprüft. Auch in den Hochdosisstudien wurden jeweils feste Dosen von Statinen miteinander verglichen. Eine Titrierung auf die heute propagierten Zielwerte wurde in keiner der kontrollierten Studien evaluiert. Damit ist die Evidenzbasierung der "Strategie der festen Dosis" weniger spekulativ und empirisch verlässlicher als die alternativen Vorgehensweisen.

Zahlreiche Untersuchungen haben eine Assoziation zwischen einem Absinken des Lipidspiegels und koronarpräventiver Wirkung unter der Behandlung gezeigt 26604. Dabei dürften neben der biologischen Wirkung die Einnahmetreue der Patienten und Confounder eine Rolle spielen. Diese konnten in der Heart Protection Study 206, in welcher die Wirkung von Simvastatin auf ein Hochrisikokollektiv nachgewiesen wurde, kontrolliert werden. Alle Teilnehmenden haben vor der Randomisierung für 4-6 Wochen Simvastatin (40 mg/d) eingenommen, so dass ihr "Ansprechen" auf die Behandlung im Sinne einer LDL-Senkung bestimmt werden konnte. In der späteren Behandlungsphase unterschied sich die Gruppe mit deutlicher LDL-Senkung jedoch nicht von der Gruppe ohne bzw. mit einem geringen LDL-Abfall in Bezug auf die relative Reduktion klinisch relevanter Endpunkte. Entsprechend schlagen die Autoren einer Metaanalyse zur Behandlung von Diabetikern mit Statinen die Revision von Leitlinien in Bezug auf die Zielwertstrategie vor 13587. Eine vom Baseline LDL-Cholesterin unabhängige Wirkung zeigte eine Metaanalyse von 26 RCTs 19532.

Die heute empfohlenen Zielwerte sind für einen großen Teil der Betroffenen nicht erreichbar. Selbst in den Hochdosisstudienarmen erreichen weniger als die Hälfte der Teilnehmenden den heute vielfach empfohlenen LDL-Cholesterinspiegel von 70 mg/dl 1214. Noch problematischer ist die Situation in der Routineversorgung. Entsprechende Untersuchungen zeigen, dass selbst Hochrisikopatienten mit KHK in den USA nur zu 18% 1768 bzw. 14% 1767, 13385 das Ziel von einem LDL-Cholesterinspiegel < 100 mg/dl erreichen. Ob die nur parental verabreichten PCSK9-Hemmer diese Situation verändern können, bleibt abzuwarten.

Eine konsequent verfolgte Titrationsstrategie ist komplex und aufwändig. Laborwerte müssen regelmäßig bestimmt werden, unterliegen aber einer hohen biologischen und methodischen Variabilität 27; verschiedene Zielwerte sind auszuwählen, die Dosierung muss angepasst und zusätzliche Medikamente verschrieben werden. Mit zunehmender Komplexität erhöhen sich die Möglichkeiten für Fehler und Therapieabbrüche durch den Patienten. Es gibt außerdem Hinweise dafür, dass Vermarktungsstrategien mit einem Fokus auf der Lipidsenkung (im Gegensatz zur Risikoreduktion) dazu führen, dass unzureichend evaluierte bzw. weniger wirksame Medikamente verordnet werden (z. B. Verordnung von Ezitimib statt Statinen) 17589. Es fehlen belastbare Studien zu der Frage, wie sich bei einer konsequent verfolgten Zielwert-Strategie die Kombination verschiedener pharmakologischen Prinzipien, Polypharmazie (Interaktionen!), Komorbiditäten (höhere Altersgruppen) und längere Einnahmezeiten als in den publizierten Studien auf das Ergebnis (erwünschte und unerwünschte Wirkungen) auswirken.

Der Fokus auf der für den Patienten erreichbaren Risikoreduktion erlaubt es, die klinischen Effekte neuer pharmakologischer Wirkprinzipien realistisch einzuschätzen. Dabei wird deutlich, dass die Wirkungen von Ezitimib und Evolucumab mit absoluten Risikoreduktionen < 2% marginal sind. Die klinische Wirkung des ersten entsprechend untersuchten PCSK9-Hemmers liegt damit unter den Erwartungen 26. Aus der Sicht einer risikoorientierten Behandlungsstrategie ergibt sich ein Stellenwert für die neuen Substanzen am ehesten bei Patienten mit partieller oder vollständiger Statin-Intoleranz. Allerdings muss für diese Patientengruppe eine Wirkung von Studien mit den neuen Substanzen als zusätzliche Maßnahme zu Statinen extrapoliert werden.

Die Hochdosis-Statintherapie reduzierte in der Metaanalyse von NICE bei Patienten mit KHK signifikant die Häufigkeit nicht-tödlicher Myokardinfarkte im Vergleich zur moderaten Dosis mit einer ARR von 1% über einen durchschnittlichen Follow-up von etwa 5 Jahren (1 058/177 730 = 6% vs. 1 247/17 720 = 7%). Dies entspricht etwa 11 zusätzlich verhinderten Myokardinfarkten pro 1 000 Patienten 25427. Zu einem sehr ähnlichen Ergebnis gelangte die Metaanalyse der CTT (Myokardinfarktrate intensive vs. nicht-intensive Statintherapie: 1,3%/Jahr vs. 1,5%/Jahr). Die CTT analysierte zusätzlich den Effekt der Hochdosis-Statintherapie auf einen Kompositendpunkt aus schweren kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, Apoplex). Durch eine intensive Statintherapie wurde eine zusätzliche relative Risikoreduktion von 15% (95% KI 18; 11) erreicht, entsprechend einer ARR von 0,8%/Jahr (4,5%/Jahr vs. 5,3%/Jahr). Koronare Revaskularisationen waren mit einem Anteil von 60% die häufigsten kardiovaskulären Ereignisse des Kompositendpunkts 19532. Ein Effekt auf die Mortalität durch die Steigerung der Statintherapie wurde weder in der CTT-Analyse noch von NICE gezeigt.

Im Vergleich zu einer moderaten Statindosis besteht unter einer Hochdosis-Therapie ein ca. 60% erhöhtes Risiko (RR 1,5 vs. RR 2,57) für das Auftreten von Transaminasenanstiegen (GOT/GPT > 3-fach des oberen Normwerts). Dies entspricht einem zusätzlichen Transaminasenanstieg bei 1 000 Patienten (3 von 1 000 Patienten mit moderater Statindosis vs. 4 von 1 000 Patienten mit Hochdosis-Statintherapie). Die Rate an Neudiagnosen von Diabetes mellitus ist unter einer Hochdosis-Therapie im Vergleich zu einer moderaten Statintherapie mit 12% geringgradig erhöht (RR 1,11 vs. RR 1,25), entsprechend einer zusätzlichen Neudiagnose von Diabetes mellitus (5 von 1 000 Patienten mit moderater Statindosis vs. 6 von 1 000 Patienten mit Hochdosis-Statintherapie) 25428. Aus Sicht der DEGAM und der ACC/AHA 2013 werden diese Nachteile einer Hochdosis-Therapie bei bekannter KHK weitaus überwogen durch die erreichbare Reduktion von Re-Infarkten.

Die Zielwert-Strategie (empfohlen von DGIM, DGK, DGPR, DGRW und ESC/EAS)

Die aktuellen gemeinsamen Leitlinien der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) und der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft (EAS) zur Behandlung von Dyslipidämien 28790 empfehlen eine additive lipidsenkende Therapie in Abhängigkeit von der Höhe des LDL-Wertes. Diese Empfehlung basiert auf der These, dass das relative Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse umso stärker gesenkt wird, je größer die absolute LDL-Senkung ist, und stützt sich u. a. auf eine Analyse der CTT-Collaboration 2010. Diese zeigt eine verringerte Heterogenität zwischen verschiedenen Statin-Studien bei Wichtung der relativen Risikoreduktion pro 1 mmol absoluter LDL-Senkung. 19532

Die log-lineare Assoziation zwischen absoluter LDL-Senkung und relativer Risikoreduktion wurde außerdem in einer Metaanalyse bei neun verschiedenen lipidsenkenden Interventionen untersucht (49 RCTs, 312 175 Patienten, durchschnittliches Follow-up 4,3 Jahre). RCTs zu Populationen mit besonderen Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz wurden aus der Analyse ausgeschlossen. Die Metaanalyse wählte einen ähnlichen Kompositendpunkt wie die CTT-Analysen (kardiovaskuläre Mortalität, akutes Koronarsyndrom, koronare Revaskularisation, Apoplex). Für diesen Kompositendpunkt ergab sich unter Statintherapie eine relative Risikoreduktion von 23% pro 1 mmol LDL-Senkung. Diät, ileale Bypass-Chirurgie, Gallensäurebinder, Ezetimib und PCSK-9-Inhibitoren erzielten ähnliche Ergebnisse. Obwohl die Analyse von Studien zu Fibraten und Niacin mit 6% eine deutlich geringere Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse zeigte, war statistisch die Heterogenität zu Statinen gering. Nur bei CETP-Inhibitoren fanden sich keine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und eine deutliche Heterogenität im Vergleich zu Statinen. Aus methodischer Sicht problematisch ist die häufige Variation des Kompositendpunktes, da hierdurch das Ausmaß der relativen Risikoreduktion beeinflusst wird. So wurden beispielsweise bei einer Studie zu PCSK9-Inhibitoren 28014 koronare Revaskularisationen nicht mitgezählt. Durch diese Veränderung des Kompositendpunktes ergab sich in der Metaanalyse eine doppelt so hohe relative Risikoreduktion. 26604

Für Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit wird auf Grund ihres sehr hohen kardiovaskulären Risikos ein LDL-Wert von < 70 mg/dl bzw. eine mindestens 50%-Reduktion des LDL-Ausgangswertes angestrebt (siehe Empfehlung 7-14). Die praktische Umsetzung der Zielwertstrategie beinhaltet eine regelmäßige Überprüfung der Lipidparameter, da sich das Ausmaß der LDL-Senkung bei Patienten deutlich unterscheidet. Diese Variabilität zeigte sich beispielsweise in einer Post-hoc-Analyse einer Primärpräventionsstudie (JUPITER, 17 000 Patienten, medianes Follow-up 1,9 Jahre). Unter Rosuvastatin 20 mg/d erreichten 46% der Patienten eine LDL-Reduktion von 50% oder mehr, 43% eine LDL-Reduktion unter 50% und bei 11% blieb der LDL-Wert unverändert oder stieg an. Die Assoziation zwischen Adhärenz und LDL-Senkung wurde in der Post-hoc-Analyse nicht berichtet, obwohl aus der JUPITER-Studie bekannt ist, dass 25% der Patienten zum Studienende ihre Studienmedikation nicht mehr einnahmen. 26853

Die Umsetzbarkeit der Zielwertstrategie im Alltag der hausärztlichen Versorgung ist in der Regel unkomplizierter als das Erreichen von Blutdruck- oder Blutzuckerzielen. Zudem erscheint es plausibel, dass die Adhärenz des Patienten zu Statinen gestärkt wird, wenn die Bedeutung des LDL-Wertes als kardiovaskulärer Risikofaktor betont wird, gemeinsam zwischen Arzt und Patient ein LDL-Zielwert festgelegt wird und regelmäßig Gespräche über die erreichten Ziele geführt werden.

7.2.3 Ezetimib

Eine systematische Recherche ergab vier Übersichtsarbeiten und drei RCTs, die auf Grund ihrer Aktualität nicht in den Übersichtsarbeiten erfasst waren. Die Ergebnisse der Metaanalysen werden durch IMPROVE-IT dominiert, da alle übrigen Studien zu Ezetimib deutlich kleinere Patientenpopulationen und deutlich kürzere Follow-ups aufweisen.

Bei IMPROVE-IT wurden ca. 18 000 Patienten mit akutem Koronarsyndrom zusätzlich zu einer Basistherapie mit Simvastatin 40 mg entweder zu Ezetemib 10 mg oder zu Placebo randomisiert. Nach sechs Jahren trat unter Ezetimib der primäre Kompositendpunkt aus Hospitalisation wegen instabiler Angina, Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, Apoplex oder kardiovaskulärer Mortalität häufiger ein als unter Placebo (HR 0,94 (95% KI 0,89; 0,99)). Der Effekt ergab sich vorallem aus den nicht-tödlichen Myokardinfarkten (12,8% vs. 14,4%, ARR 1,6%, NNT 375/Jahr, HR 0,87 (95% KI 0,80; 0,95); p = 0,002). Dabei wurden als Myokardinfarkte auch isolierte Enzymanstiege nach koronaren Revaskularisationen gewertet. In beiden Studienarmen bestand eine sehr hohe Drop-out-Rate von 42%. Es wurde kein Effekt auf die Gesamtmortalität oder kardiovaskuläre Mortalität nachgewiesen. 26629

Die Kombination von Ezetimib mit Simvastatin 40 mg führte zu einer zusätzlichen LDL-C-Reduktion von ca. 17% und einer zusätzlichen Senkung der Triglyceride um ca. 14% im Vergleich zur Monotherapie mit Simvastatin 40 mg. Der HDL-Spiegel wurde durch die zusätzliche Gabe von Ezetimib kaum beeinflusst. 26629

In den vorliegenden Metaanalysen und RCTs zeigte sich keine erhöhte Rate an unerwünschten Wirkungen oder Studienabbrüchen unter Ezetimib im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dies betraf insbesondere auch Neudiagnosen von Diabetes mellitus und Malignomen sowie das Auftreten von Myopathien, Rhabdomyolysen, Erkrankungen der Gallenblase oder -wege und Transaminasen-Anstiege 26601, 26605, 26607, 26609, 26629, 26622, 26625. Allerdings bestand bei IMPROVE-IT ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Profil der gewählten Eskalationsstrategie (Simvastatin 80 mg), dem insbesondere die Kontrollgruppe ausgesetzt war (27% vs. 6%). 26629

Im Unterschied zur Statintherapie ist für Ezetimib keine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Gesamtmortalität nachgewiesen. Ezetimib ist deshalb nach Einschätzung der Autoren nur als Mittel der zweiten Wahl bei Patienten einzusetzen, welche keine Hochdosis-Statintherapie vertragen bzw. nicht ausreichend auf sie ansprechen. Dies schließt auch Patienten mit kompletter Statin-Intoleranz ein. Für diese Patienten muss allerdings eine Extrapolation erfolgen, da keine Studien mit kardiovaskulären Endpunkten zu einer Monotherapie mit Ezetimib vorliegen.

7.2.4 PCSK9-Inhibitoren

Als Grundlage für die Empfehlung werden vor allem die zwei Studien herangezogen, die Effekte auf klinische Endpunkte von PCSK-9-Inhibitoren untersuchten 28830, 26555. Ergänzend werden vier Übersichtsarbeiten 26464, 26461, 26508, 26587 aus einer systematischen Recherche und zwei selektiv recherchierte RCTs 27668, 26869 einbezogen.

Evolocumab (FOURIER) 26555 und Alirocumab (ODYSSEY OUTCOME) 28830 wurden zusätzlich zur laufenden Statintherapie bei ca. 27 500 Patienten mit symptomatischer kardiovaskulärer Erkrankung (80% Z.n. Myokardinfarkt) bzw. bei ca. 19 000 Patienten nach ACS (vor 1-12 Monaten) im Vergleich zu Placebo untersucht.

Nach 2,2 Jahren trat unter Evolocumab bei weniger Patienten der primäre Kompositendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, Myokardinfarkt, Hospitalisierung für instabile Angina, Schlaganfall und Revaskularisation ein als unter Placebo (9,8% vs. 11,3% (HR 0,85 (95% KI 0,79; 0,92)). 26555 Nach 2,8 Jahren trat unter Alirocumab bei weniger Patienten der primäre Kompositendpunkt aus KHK-Mortalität, Myokardinfarkt, Hospitalisierung für instabile Angina und Schlaganfall ein als unter Placebo (9,5% vs. 11,1% (HR 0,85 (95%KI 0,78; 0,93)). 28830

In beiden Studien konnte kein Effekt auf Gesamtmortalität, KHK-Mortalität oder kardiovaskuläre Mortalität gezeigt werden. Unter Alirocumab traten zwar weniger Todesfälle auf als unter Placebo (3,5% vs. 4,1%, NNT 166), allerdings wurde hier vorab nicht für multiples Testen adjustiert. 26587

Evolocumab und Alirocumab senkten den LDL-Wert jeweils um etwa 50-60%. Zudem wurde eine Senkung von Lp(a) um ca. 10-30% und ein geringfügiger Anstieg von HDL gefunden. 26587, 26464, 26461, 28830, 26555.

In einem RCT konnte die Apherese-Frequenz bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 62) unter Alirocumab um etwa die Hälfte reduziert werden. Allerdings wurden in dieser Studie deutlich höhere LDL-Werte akzeptiert als sie die Zielwert-Strategie anstrebt: Es erfolgte erst dann eine erneute Lipidapherese, wenn der LDL-Wert > 70% des Baseline-LDL überschritt, d. h. durchschnittlich bei einem LDL-Wert von 3,3 mmol/l (entspricht 128 mg/dl). 27668

Bei der Gesamtzahl unerwünschter Effekte zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen PCSK9-Inhibitoren und Kontrollgruppe. 26587, 26461, 26464, 26508, 26555, 28830. Das Risiko für lokale Injektionsreaktionen lag zwischen 1-4% und variierte deutlich in den einzelnen Studien 26464, 26461. Bezogen auf maligne Erkrankungen und das Neuauftreten von Typ-2-Diabetes wurden keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen 26587. In einer Metaanalyse fanden sich basierend auf einer Auswertung von OSLER 2 und ODYSSEY LONG TERM eine erhöhte Rate an neurokognitiven Störungen 26461. EBBINGHAUS, eine Substudie von FOURIER, die im Anschluss durchgeführt wurde, prüfte die kognitive Funktion von 1 204 Patienten über ein Follow-up von 19,4 Monaten. Die retrospektive Selbsteinschätzung der Patienten zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen der Placebo- und der Evolocumab-Gruppe. Auch die Testergebnisse bezüglich exekutiver Funktionen (primärer Endpunkt), Leistungen des Arbeitsgedächtnisses, des episodischen Gedächtnisses und der psychomotorischen Reaktionszeit (sekundäre Endpunkte) unterschieden sich nicht. 26869 Unter Alirocumab wurden sehr selten, aber deutlich mehr Antidrug-Antikörper (0,7% vs. 0,4%) sowie neutralisierende Antidrug-Antikörper (0,5% vs. <0,1%) gefunden als unter Placebo. 28830

Im Unterschied zur Statintherapie konnte für PCSK9-Inhibitoren keine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und Gesamtmortalität gezeigt werden. PCSK9-Inhibitoren sind deshalb nach Einschätzung der Autoren nur als Mittel der zweiten Wahl bei den Patienten einzusetzen, die keine Hochdosis-Statintherapie vertragen bzw. nicht ausreichend auf sie ansprechen. Für diese Patientengruppe muss jedoch eine Extrapolation erfolgen, da die meisten Patienten in den Endpunktstudien Statine in moderater oder hoher Dosis erhalten haben. Eine nach LDL-Ausgangswerten stratifizierte explorative Subgruppenauswertung zeigte die ausgeprägtesten Effekte für Patienten mit einem LDL-Ausgangswert ≥ 100 mg/dl (entspricht etwa 2,6 mmol/l). 28830

Gesundheitsökonomischer Kommentar

7.2.5 Lipidapherese

In unserer systematischen Recherche wurden keine kontrollierten Interventionsstudien mit klinischen Endpunkten gefunden. Zwei kleine RCTs mit je ca. 40 Patienten sahen keinen Effekt auf ihre primären angiographischen Endpunkte nach einem Follow-up von zwei Jahren 27210, 27184. Bei 1,2% der Apherese-Prozeduren traten schwere Hypotonien auf (systolischer RR < 80 mmHg). 27210

Nach Ansicht der Leitliniengruppe stellt die Lipidapherese im Einzelfall eine mögliche Eskalationsstrategie dar. Diese Einschätzung stützt sich auf selektiv recherchierte Kohortenstudien, u. a. auf die Pro(a)LiFE-Studie. Diese untersuchte Patienten (n = 170) mit isolierter Lp(a)-Erhöhung. Bei der Mehrzahl der Patienten war eine KHK bei Studienbeginnn bekannt. In einem Vorher-Nachher-Vergleich (2 Jahre vor vs. 2 Jahre nach Beginn der Lipidapherese) zeigte sich eine verringerte kardiovaskuläre Ereignisrate (Kompositendpunkt aus Myokardinfarkt und koronaren Revaskularisationen) von 0,41/Jahr vs. 0,09/Jahr entsprechend einer ARR von 0,32/Jahr unter Lipidapherese. 27785

7.3 Betarezeptorenblocker

Die strukturierte Suche nach Übersichtsarbeiten ergab einen systematischen Review der NICE-Guideline zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt. 25428 Der Surveillance-Report der Leitlinie 28102 identifizierte eine Metaanalyse von Bangalore et al. 27926 als relevante neue Evidenz, die eine Aktualisierung des NICE-Reviews erforderlich mache. In unsere qualitative Analyse wird sowohl der NICE-Review als auch die Metaanalyse von Bangalore einbezogen.

Die Analyse von NICE schloss nur Studien ein, bei denen maximal 30% der Patienten an Herzinsuffizienz litten. Bei Initiierung der Betablockertherapie innerhalb von drei Tagen nach Symptombeginn (48 RCTs mit 77 719 Patienten, GRADE moderat) zeigte sich ein Trend zu einer reduzierten Gesamtmortalität (8,3% vs. 8,7%, RR 0,95 (95% KI 0,91; 1,0)). Ein knapp signifikantes Ergebnis bestand für den Behandlungszeitraum von bis zu 12 Monaten nach Myokardinfarkt (8 RCTs mit 19 406 Patienten, GRADE moderat, 11,2% vs. 12,2%, RR 0,91 (95% KI 0,84; 0,99)). Studien mit einem späteren Therapiebeginn (14 RCTs, 17 642 Patienten) zeigten einen deutlicheren Effekt auf die Gesamtmortalität (RR 0,76 (95% KI 0,69; 0,83)), ihre methodische Qualität wurde jedoch als sehr niedrig bewertet. 25428

Die Re-Infarktrate war bei initialer Betablocker-Therapie (13 RCTs mit 65 846 Patienten, GRADE low) um ca. 20% reduziert (2,1% vs. 2,5%, RR 0,81 (95% KI 0,73; 0,89)), entsprechend 5 verhinderten Myokardinfarkten bei 1 000 Patienten (3 weniger bis 7 weniger). Ein ähnliches Ergebnis zeigte die Analyse von Studien mit verzögertem Therapiebeginn (13 RCTs mit 17 089 Patienten, GRADE very low, RR 0,79 (95% KI 0,69; 0,91)). 25428

Ein Großteil der Studien zu Betablockern wurde durchgeführt, bevor Reperfusionstherapien verfügbar waren. Der Vergleich von Studien der "Reperfusionsära" (> 50% der Patienten mit Fibrinolyse/PCI behandelt) mit Studien der "Prä-Reperfusionsära" zeigte in einer Metaanalyse stark heterogene Effekte der Betablockertherapie (p = 0,02): In Studien, in denen überwiegend keine Reperfusiontherapie erfolgte, reduzierten Betablocker signifikant die Gesamtmortalität (IRR 0,86 (95% KI 0,79; 0,94)). Dagegen zeigte sich kein signifikanter Effekt, wenn die Mehrzahl der Patienten eine Fibrinolyse oder PCI erhielt. 27926

Die Häufigkeit von Re-Infarkten wurde unter Betablockern unabhängig von der durchgeführten Reperfusionstherapie reduziert. Allerdings bestand bei Studien der Reperfusionsära ein signifikanter Effekt nur innerhalb der ersten 30 Tage. In diesen Studien zeigte sich außerdem ein signifikant erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz und eines kardiogenen Schocks unter Betablockern. Das Risiko einer Herzinsuffizienz war innerhalb der ersten 30 Tage nur geringfügig erhöht (IRR 1,10 (95% KI 1,05; 1,16)), nahm bei einer Behandlungsdauer zwischen 30 Tagen und einem Jahr jedoch deutlich zu (IRR 3,83 (95% KI 1,56; 9,41)). 27926

Die Wirksamkeit der verschiedenen Vertreter dieser Stoffgruppe ist nicht vergleichend untersucht worden. Nach Einschätzung der Autoren der NVL liegen bei Hypertonie und Z.n. Myokardinfarkt die besten Daten für Metoprolol vor, bei Herzinsuffizienz zusätzlich auch für Bisoprolol und Carvedilol. Vorteilhaft bei Patienten mit Diabetes mellitus oder COPD sind Beta-1-selektive Rezeptorenblocker ohne partielle antagonistische bzw. intrinsische sympathomimetische Aktivität (z. B. Bisoprolol, Metoprolol).

Ein Jahr nach Myokardinfarkt besteht aus Sicht der Leitliniengruppe keine eigenständige Indikation für einen Betarezeptorenblocker und die Gabe bzw. das Absetzen sollte daher re-evaluiert werden. Ihrer Einschätzung nach ist der Nutzen von Betarezeptorenblocker nicht ausreichend belegt für Patienten mit KHK, bei denen keine anderweitige Indikation zur Therapie besteht, z. B. auf Grund eines Hypertonus, einer Herzinsuffizienz oder spezifischen arrythmischen Indikationen. Bezüglich der Behandlung von Patienten mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen. Die abgeschwächte Empfehlung spiegelt die Unsicherheit bzgl. des Zeitraums von einem Jahr wieder.

7.4 Hemmer des RAA-Systems

7.4.1 ACE-Hemmer

Die strukturierte Suche nach Übersichtsarbeiten ergab zwei systematische Reviews von NICE zur ACE-Hemmer-Therapie bei Patienten mit KHK und erhaltener systolischer Pumpfunktion (LVEF > 40%).

NICE identifizierte einen RCT (n = 1 252, Follow-up 1 Jahr), der ACE-Hemmer bei Patienten nach Myokardinfarkt mit erhaltener LV-EF untersuchte. Dieser RCT zeigte keinen signifikanten Effekt auf die Gesamtmortalität und die Häufigkeit von Re-Infarkten, wobei seine methodische Qualität u. a. auf Grund einer hohen Abbruchrate als sehr gering eingeschätzt wurde. 25428

Bezüglich der Behandlung von Patienten mit stabiler KHK wurden drei RCTs identifiziert. Die Gesamtmortalität war unter ACE-Hemmern um 15% reduziert (2 RCTs, n = 11 047, Follow-up 3-5 Jahre, GRADE moderat, 9,2% vs. 10,8%, RR 0,85 (95% KI 0,76; 0,96)). Das Risiko für einen Re-Infarkt war ebenfalls signifikant geringer (3 RCTs, n = 19 337, Follow-up 3-5 Jahre, GRADE moderat, 7,4% vs. 8,6%, RR 0,86 (95% KI 0,78; 0,95)). 24114

Auf Ebene der Einzelstudien fand nur ein RCT einen signfikanten Effekt auf die Gesamtmortalität und Infarktrate 8. Nach Einschätzung von NICE beruhen diese Effekte am ehesten auf abweichenden Baseline-Patientencharakteristika: Im Vergleich zu anderen RCTs litten in dieser Population mehr Patienten an Diabetes mellitus, der durchschnittliche Ausgangsblutdruck war höher und weniger Patienten erhielten Lipidsenker. 24114

Die Leitliniengruppe betrachtet eine KHK nicht als eigenständige Indikation für einen ACE-Hemmer: Ihrer Einschätzung nach ist der Nutzen von ACE-Hemmern nicht ausreichend belegt für Patienten mit KHK, bei denen keine anderweitige Indikation zur ACE-Hemmer Therapie besteht, z. B. auf Grund eines Hypertonus oder einer Herzinsuffizienz. Bezüglich der Behandlung von Patienten mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen.

7.4.2 AT1-Rezeptorantagonisten

Ein NICE-Review identifizierte einen RCT, der AT1-Rezeptorantagonisten mit ACE-Hemmern bei Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion nach Myokardinfarkt verglich (n = 429, Follow-up 60 Tage). Die Mortalität und die Myokardinfarktrate unterschieden sich in beiden Gruppen nicht signifikant 25428. Analog zu den ACE-Hemmern betrachtet die Leitliniengruppe eine KHK nicht als eigenständige Indikation für eine Behandlung mit AT1-Rezeptorantagonisten. Bezüglich der Behandlung von Patienten mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen.

7.4.3 Aldosteronantagonisten

Eine selektiv recherchierte Metaanalyse (10 RCTs, n = 4 147) fand eine signifikante Reduktion der Mortalität durch Aldosteronantagonisten bei Patienten nach STEMI (2,4% vs. 3,9%; OR 0,62 (95% KI 0,42; 0,91); p = 0,01). Kein Unterschied zeigte sich bei der Häufigkeit von Myokardinfarkten, den Neudiagnosen von Herzinsuffizienz und dem Auftreten ventrikulärer Arrhythmien. Ein Einschlusskriterium der Metaanalyse war eine erhaltene LV-Funktion (LVEF > 40%) 28076. Allerdings erfolgte in einer der eingeschlossenen Primärstudien keine Überprüfung der LVEF 26941 und in sieben weiteren lag die durchschnittliche bzw. mediane LVEF zwar über 40%, eine linksventrikuläre Dysfunktion war jedoch kein Ausschlusskriterium. Ein unbekannter Anteil der Patienten hatte somit bei Studienbeginn eine linksventrikuläre Dysfunktion (durchschnittliche bzw. mediane LVEF in den eingeschlossenen RCTs 40%-52%, SD bis 12%) 25481, 28078, 28086, 28088, 28083, 28084, 28077. In der ALBATROSS-Studie, die das Gesamtergebnis der Metaanalyse wesentlich bestimmte, wurde außerdem keine LVEF-Bestimmung bei Studienbeginn durchgeführt, sondern erst zu einem unbestimmten Zeitpunkt bis sechs Monate nach Randomisierung. Zur Subgruppe der Patienten mit LVEF > 40% gehörten deshalb in der ALBATROSS-Studie auch Patienten mit initialer linksventrikulärer Dysfunktion, die sich im Studienverlauf unter optimaler Behandlung besserte. 28086

Nach Einschätzung der Leitliniengruppe können die Ergebnisse der Metaanalyse nicht sicher auf Patienten mit STEMI und erhaltener linksventrikulärer Funktion bezogen werden, da nur zwei der zehn Primärstudien ausschließlich Patienten mit LVEF > 40% einschlossen. Analog zu den ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorantagonisten betrachtet die Leitliniengruppe eine KHK nicht als eigenständige Indikation für eine Behandlung mit Aldosteronantagonisten. Bezüglich der Behandlung von Patienten mit KHK und linksventrikulärer Dysfunktion bzw. Herzinsuffizienz wird auf die NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969 verwiesen.

7.5 Symptomatische Therapie und Prophylaxe der Angina pectoris

7.5.1 Anfallskupierung

Die Empfehlung stützt sich auf die klinische Erfahrung der Leitliniengruppe und stellt einen Expertenkonsens dar. Nach Einschätzung der Autoren der NVL sind schnellwirksame Nitrate gut dafür geeignet, einen Angina-pectoris-Anfall zu durchbrechen. Für ihren sicheren Gebrauch ist eine adäquate Beratung des Patienten zu seinen Beschwerden und möglichen Alarmsymptomen wichtig (siehe Kapitel 5.3 Selbstmanagement).

Werden schnellwirkende Nitrate vorbeugend vor einer erwarteten Belastung eingesetzt, reduzieren sie das Risiko einer Koronarischämie, erhöhen dadurch die Schwelle für einen Angina-pectoris-Anfall und steigern auf diese Weise die Belastbarkeit. Hierdurch erleichtern sie zum Beispiel die erfolgreiche Durchführung eines Bewegungstrainings. Bei der bedarfsweisen Anwendung von Nitraten ist – im Unterschied zur Dauertherapie mit langwirksamen Nitraten – die Entwicklung einer Nitrattoleranz nicht bekannt.

7.5.2 Antianginöse Dauertherapie

Bei alltagsrelevanten Einschränkungen trotz optimaler prognoseverbessernder Therapie stehen als antianginöse Medikation Betablocker, Kalziumkanalblocker, langwirksame Nitrate, Ranolazin und Ivabradin zur Verfügung. Ranolazin und Ivabradin sind als symptomatische Ergänzungstherapie zugelassen, wenn Betablocker nicht toleriert werden, und in Kombination mit Betablockern, wenn Patienten mit einer optimalen Betablocker-Dosierung unzureichend eingestellt sind. Eine Zulassung und Wirksamkeit von Ivabradin besteht nur bei stabilem Sinusrhythmus. 28096, 28097

Die Empfehlung stützt sich auf eine strukturierte Suche nach Übersichtsarbeiten. Zusätzlich wurden selektiv recherchierte Übersichtsarbeiten herangezogen. Die Evidenz wird zweistufig diskutiert: (1) Darstellung der vergleichenden Studien zum symptomatischen Effekt; (2) Darstellung der Evidenz zur Wirkung der antianginösen Arzneimittel(-gruppen) auf das kardiovaskuläre Risiko.

Nach Einschätzung der Leitliniengruppe gibt es derzeit keinen Nachweis der Über- oder Unterlegenheit einer bestimmten antianginösen Therapie bezüglich ihrer symptomatischen Wirkung:

• Ein NICE-Review verglich die antianginöse Wirksamkeit von Betablockern und Kalziumkanalblockern (4 RCTs, n = 22 943). Die Metaanalyse ist dominiert durch eine sehr große Studie (n= 22 575), die Atenolol und Verapamil bei Patienten mit KHK und Hypertonus untersuchte 254. Unter Kalziumkanalblockern traten Angina-pectoris-Beschwerden geringfügig seltener auf als unter Betablockern: Durchschnittlich ein Angina-pectoris-Anfall konnte bei einer neunwöchigen Behandlungszeit mit Kalziumkanalblockern verhindert werden. Obgleich statistisch signifikant, wurde dieser Effekt von NICE nicht als klinisch relevant beurteilt. 24114
• In einer Metaanalyse zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Nitraten und Kalziumkanalblockern (5 RCTs, n = 286) bzw. Nitraten und Betablockern (5 RCTs, n = 170) bezüglich des Auftretens pectanginöser Beschwerden unter Belastung, der Häufigkeit von Angina-pectoris-Anfällen und dem Gebrauch kurzwirksamer Nitrate. Die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien war gering oder konnte auf Grund fehlender Angaben nicht beurteilt werden 257. Bei einer Dauertherapie mit Nitraten tritt eine Wirkungsabschwächung auf. Die zugrundeliegenden Mechanismen dieser "Nitrattoleranz" sind nicht vollständig geklärt. Eine Wirkungsabschwächung kann verhindert werden, wenn täglich ein nitratfreies Intervall von 8-12 Stunden eingehalten wird. 28093
• Zwei RCTs verglichen Ivabradin mit einer alternativen antianginösen Medikation. Sowohl im Vergleich zu Atenolol (n = 939, Follow-up 4 Monate) als auch zu Amlodipin (n = 1 195, Follow-up 3 Monate) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Auftretens pectanginöser Beschwerden unter Belastung, der Häufigkeit von Angina-pectoris Anfällen-und dem Gebrauch kurzwirksamer Nitrate. 24114
• Ein Cochrane-Review identifizierte zwei kleinere RCTs, welche Ranolazin mit Betablockern oder Ivabradin verglichen. Im Vergleich zu Atenolol (n = 158, Follow-up 28-40 Tage) und zu Ivabradin (n = 46, Follow-up 4 Wochen) zeigten sich ähnliche Effekte auf belastungsabhängige Angina-pectoris-Beschwerden. 27943

Abhängig von den Komorbiditäten des Patienten unterscheiden sich antianginöse Medikamente bezüglich ihrer Effekte auf kardiovaskuläre Ereignisse:

• Betablocker reduzieren die Gesamtmortalität und die Häufigkeit nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Herzinsuffizienz (siehe NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969). Außerdem senken sie das Risiko für nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse in einem begrenzten Zeitraum nach Myokardinfarkt (siehe 7-17) Bei Patienten mit Hypertonus können nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse sowohl durch Betablocker als auch durch Kalziumkanalblocker verhindert werden. 19141
• Möglicherweise kann durch Ivabradin bei bestimmten Patienten mit HFrEF (LV-EF ≤ 35%, stabiler Sinusrhythmus, Therapie mit ACE-Hemmern/Angiotensinrezeptorblockern und Mineralokortikoidrezeptorantagonisten, Ruheherzfrequenz ≥ 75/min) die Häufigkeit von Hospitalisierungen reduziert werden (siehe NVL Chronische Herzinsuffizienz 27969). Hinweise darauf gab eine nicht-präspezifizierte Subgruppenanalyse der BEAUTIFUL-Studie von Patienten mit einer Ausgangsherzfrequenz > 70/min. Ivabradin zeigte weder in der Gesamtpopulation noch in der Subgruppe einen signifikanten Effekt auf den primären Endpunkt (Kompositendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und Hospitalisierung auf Grund von Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt). Als sekundärer Subgruppenbefund einer Negativstudie ist das Ergebnis nur als hypothesengenerierend zu werten.
• Bei Patienten mit belastungsabhängiger Angina pectoris gibt es Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter Ivabradin. In einer präspezifizierten Subgruppenanalyse der SIGNIFY-Studie zeigte sich bei Patienten mit belastungsabhängiger Angina pectoris (n = 12 049 mit CCS ≥ II) ein signifikant erhöhtes Risiko, den primären Endpunkt zu erreichen, einen Kompositendpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und nicht-tödlichem Myokardinfarkt (7,6% vs. 6,5%, HR 1,18 (95% KI 1,03; 1,35); p = 0,02). Da sich in der Gesamtpopulation kein signifikanter Unterschied zwischen Ivabradin und Placebo zeigte, sind die Ergebnisse der Subgruppenanalyse nur als Risikosignal zu werten. 27938
• Die aktuelle Studienlage gibt keinen Hinweis auf eine Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos durch langwirksame Nitrate und Ranolazin: Zwei große RCTs untersuchten die Gabe von langwirksamen Nitraten nach akutem Koronarsyndrom (ISIS-4: n = 58 050, Follow-up 5 Wochen; GISSI-3: n = 19 394, Follow-up 6 Wochen). Beide RCTs zeigten keinen signifikanten Effekt auf die Gesamtmortalität 273, 272. Bei Patienten mit stabiler KHK gibt es wenige Daten aus randomisierten Studien zu kardiovaskulären Endpunkten. Eine Metaanalyse fand – bei sehr geringen Ereigniszahlen – keinen Hinweis auf eine Beeinflussung des Kompositendpunkts aus kardial bedingtem Tod und Myokardinfarkt durch langwirksame Nitrate 257. Ein Cochrane-Review fand weder für Ranolazin als additive Therapie (3 RCTs, n = 2 053, Follow-up 42-84 Tage) noch als Monotherapie (3 RCTs, n = 6 249, Follow-up 37-643 Tage) einen Effekt auf die Gesamtmortalität. Auch die Häufigkeit von Myokardinfarkten wurde nicht signifikant beeinflusst. 27943

Bei ähnlicher symptomatischer Wirkung steht bei der Wahl der antianginösen Therapie aus Sicht der Leitliniengruppe die Beeinflussung des kardiovaskulären Risikos, das Nebenwirkungsprofil und eventuelle Arzneimittelinteraktionen im Vordergrund. Im Unterschied zu Ranolazin und Ivabradin gibt es eine langjährige klinische Erfahrung mit Betablockern, Kalziumkanalblockern und langwirksamen Nitraten.

7.6 Weitere Maßnahmen

7.6.1 Grippeschutzimpfung

Die Ständige Impfkommission rät zu einer jährlichen Impfung von Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter sowie von Patienten mit chronischen Herz-Kreislaufkrankheiten im Herbst mit der jeweils von der WHO empfohlenen Antigenkombination (Stand 2017). 26968

Ergänzend wurde eine selektiv recherchierte epidemiologische Studie mit einem "self-controlled case series"-Design herangezogen, welche die Assoziation zwischen einem positiven Labortest auf Influenzaviren und einer Hospitalisierung auf Grund eines akuten Myokardinfarkts untersucht (n = 364). Innerhalb einer Woche nach positivem Influenzatest bestand ein sechsfach erhöhtes Risiko, auf Grund eines Myokardinfarkts stationär behandelt zu werden, im Vergleich zu dem Jahr vor und nach der Influzenzainfektion (IR 6,05 (95% KI 3,86; 9,50)). 27971

Da Patienten mit symptomatischer KHK ein erhöhtes Risiko haben, einen (Re-)Infarkt zu erleiden, profitieren sie nach Einschätzung der Autoren der NVL von einer Vermeidung auslösender Ereignisse. Die Autoren der NVL empfehlen daher, Patienten mit einer KHK eine Influenzaimpfung anzubieten Die abgeschwächte Empfehlung spiegelt die begrenzte Evidenzlage wieder.

7.6.2 Komplementäre und alternative Therapien

Nach Einschätzung der Autoren der NVL hat die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren eine besonders hohe Praxisrelevanz. Exemplarisch wurde deshalb eine strukturierte Suche nach Übersichtsarbeiten zu Omega-3-Fettsäuren durchgeführt. Ein systematischer Review von NICE prüfte ihre Anwendung bei Patienten mit Z.n. Myokardinfarkt und erhaltener systolischer Pumpfunktion. Weder in Form angereicherter Nahrungsmittel (z. B. Margarine) noch in Form von Omega-3-Kapseln zeigte sich ein signfikanter Effekt auf die Gesamtmortalität oder die Re-Infarkt-Rate 25428. Um die Adhärenz bei der empfohlenen Therapie mit im Nutzen belegter Medikamente nicht durch Gabe weiterer Wirkstoffe zu gefährden, raten die Autoren der Leitlinie vom Gebrauch zusätzlicher oder alternativer Substanzen explizit ab.

Inhalt

• 1 Definition (2019)
• 2 Epidemiologie (2016)
  • 2.1 Ischämische Herzkrankheiten in der Todesursachenstatistik
  • 2.2 Lebenszeitprävalenz ischämischer Herzkrankheiten
• 3 Schweregrade und Klassifizierungen (2016)
• 4 Diagnostik bei (Verdacht auf) KHK (2016)
  • 4.1 Diagnose einer stenosierenden KHK als Ursache von Beschwerden oder Verdacht auf Progression
  • 4.2 Psychosoziale Diagnostik
  • 4.3 Diagnostische Verfahren zur Therapieplanung
  • 4.4 Routinemäßige Verlaufsbeobachtung von Patienten mit gesicherter stenosierender KHK
• 5 Therapieplanung und gemeinsame Entscheidungsfindung (2019)
  • 5.1 Evidenzbasierte Patientenmaterialien
  • 5.2 Individuelle Therapieziele
  • 5.3 Selbstmanagement
  • 5.4 Multimorbidität
• 6 Konservative, nicht-medikamentöse Therapie (2019)
  • 6.1 Gesprächsführung, Motivation, Steigerung der Adhärenz
  • 6.2 Training und Bewegung
  • 6.3 Ernährung
  • 6.4 Gewichtsmanagement
  • 6.5 Alkoholkonsum
  • 6.6 Tabakkonsum
  • 6.7 Psychosoziale Risikofaktoren und psychische Komorbidität
• 7 Medikamentöse Therapie (2019)
  • 7.1 Thrombozytenaggregationshemmer
  • 7.2 Lipidsenker
  • 7.3 Betarezeptorenblocker
  • 7.4 Hemmer des RAA-Systems
  • 7.5 Symptomatische Therapie und Prophylaxe der Angina pectoris
  • 7.6 Weitere Maßnahmen
• 8 Revaskularisationstherapie (2022)
  • 8.1 Einführung und Hintergrund
  • 8.2 Messung der fraktionellen Flussreserve (FFR) als Unterstützung bei Revaskularisationsverfahren
  • 8.3 Allgemeine Empfehlungen: Entscheidung über die Revaskularisation
  • 8.4 Wahl des Revaskularisationsverfahrens
• 9 Rehabilitation (2019)
  • 9.1 Phase I: Frühmobilisation
  • 9.2 Phase II: Anschlussheilbehandlung und Anschlussrehabilitation
  • 9.3 Phase III: Langzeitbehandlung
• 10 Versorgungskoordination und Langzeitbetreuung (2019)
• Methodik
  • I Einführung
  • II Zielsetzung, Adressaten, Anwendungsbereich
  • III Quellen, Evidenz und Empfehlungsgrade
  • IV Formales Konsensusverfahren
  • V Umgang mit Interessenkonflikten
• Impressum
  • Herausgeber
  • Gültigkeitsdauer und Fortschreibung
  • Fassungen der Leitlinie
  • Autoren der Version 6.0
  • Methodische Begleitung und Koordination
• Tabellenverzeichnis
• Abbildungsverzeichnis
• Abkürzungsverzeichnis
• Glossar
• Entscheidungshilfen / Patientenblätter
  • Patientenblatt: Welche Untersuchungen kommen für mich in Frage?
  • Patientenblatt: Entscheidungen gemeinsam besprechen
  • Patientenblatt: Warum Ernährung und Bewegung wichtig sind
  • Patientenblatt: Warum es hilft, aufs Rauchen zu verzichten
  • Entscheidungshilfe: Verdacht auf koronare Herzkrankheit: Brauche ich eine Herzkatheter-Untersuchung?
  • Entscheidungshilfe: Katheter-Untersuchung bei koronarer Herzkrankheit: Stents einsetzen oder erstmal abwarten?
  • Entscheidungshilfe: Verengte Herzkranzgefäße: Stent oder Bypass?
  • Patientenblatt: Warum empfiehlt mir meine Ärztin oder mein Arzt Statine?
• Literaturliste